Full Text

Введение Хлорохин является одним из наиболее часто упоминаемых лекарственных препаратов в связи со вспышкой нового инфекционного заболевания COVID-19. Этот лекарственный препарат разработан целенаправленно для лечения малярии, широко применялся при системной красной волчанке и ревматоидном артрите. В Российской Федерации зарегистрированы следующие показания хлорохина: малярия (профилактика и лечение всех видов), внекишечный амебиаз, амебный абсцесс печени, системная красная волчанка (СКВ) (хроническая и подострая формы), ревматоидный артрит, склеродермия, фотодерматоз 1. Однако спектр применения хлорохина не ограничивался только этими терапевтическими областями. Целью исследования являлось изучение динамики научного интереса к различным аспектам использования хлорохина в клинической медицине, а также оценка перспектив его дальнейшего использования. Материалы и методы При оценке исторических аспектов расширения спектра применения хлорохина был использован преимущественно библиометрический метод. Основной источник информации, использованный для поиска, принадлежит Национальной медицинской библиотеке США, в структуре базы данных Medline/PubMed. Проводился целенаправленный поиск по ключевым фразам, включающим наименование лекарственного препарата (chloroquine). При этом поиск по названию препарата был ограничен названием публикаций (Тitle), а поиск спектра применения - MeSH (Medical Subject Headings), словарным тезаурусом, используемым для индексирования статей. Первичный поисковой запрос включал только «chloroquine [Title]» и выдал более 6 тыс. библиографических ссылок. Затем формировали серии поисковых запросов, которые поочередно включали и исключали спектры применения. Начинали с простейшего запроса «chloroquine[Title] AND (plasmodium[MeSH] or malaria[MeSH])» и «chloroquine[Title] NOT (plasmodium[MeSH] or malaria [MeSH])». Результаты поиска по последнему запросу анализировали в хронологическом порядке, начиная с наиболее ранних библиографических ссылок. При выявлении новой терапевтической области ее выделяли в отдельный запрос, а поисковую фразу исключения дополняли, например: «chloroquine[Title] NOT (plasmodium[MeSH] or malaria [MeSH]) NOT lupus[MeSH]». Полученные таким образом результаты были дополнены поиском в открытом Интернете по аналогичным поисковым запросам. Отдельно рассматривали библиографические ссылки в каждом поисковом запросе, которые были выпущены ранее остальных. Результаты описывали как с применением обобщения динамики научного интереса к хлорохину в различных терапевтических областях, так и детализируя отдельные, наиболее яркие исторические аспекты. Результаты и обсуждение В результате литературного поиска по терапевтическим областям были идентифицированы 3886 библиографических ссылок, подвергнутых хронобиблиометрическому анализу. Из них 2823 источника посвящены применению хлорохина в контексте малярии и 3360 источников - в других контекстах. Детально рассмотрено 64 литературных источника, которые отражают важные исторические аспекты научного интереса к изучению хлорохина. Изучению расширения спектра применения препаратов, обычно используемых для лечения малярии, способствовало, с одной стороны, распространение коры цинхоны и выделение хинина в 1820-е гг., с другой стороны - общее развитие медицинской науки в XIX в. Так, в 1808 г. описан опыт использования коры цинхоны у пациента с сахарным диабетом [1], а также при острой подагре и ревматизме [2]. Первый опыт использования хинина при системной (дискоидной) красной волчанке описан в 1894 г. [3]. В дальнейшем эти направления применения аминохинолиновых препаратов не были описаны в литературе до получения синтетических молекул [4]. В 1928 г. Ганс Мертенштейн описал свой успешный клинический опыт использования памахина (плазмохина) у 28 пациентов с системной или дискоидной красной волчанкой [5]. В 1930 г. был опубликован очерк о применении хинина сульфата при остром ревматизме, в котором представлен клинический разбор пациентки с сопутствующей лихорадкой [6]. Метод лечения красной волчанки акрихином (атабрин, мепакрин, квинакрин) был изложен белорусским ученым-дерматовенерологом академиком Андреем Яковлевичем Прокопчуком в 1939 г. [7]. В 1953 г. применение хлорохина было описано у отдельных больных системной красной волчанкой [8] и ревматоидным артритом [9]. Этому предшествовало изучение мепакрина в 1951 г. при волчанке [10], и в 1952 г. - при ревматоидном артрите [11]. В 1980-е гг. хинакрин изучали как средство для нехирургической стерилизации [12]. При оценке динамики научного интереса к направлениям тематики публикаций по хлорохину при некоторых заболеваниях выявлено, что с 1954 до 1965 г. интерес к хлорохину в терапии системной красной волчанки и ревматоидного артрита был выражен в большей степени по сравнению с малярией. Причем, если с 1953 до 1958 г. было больше работ по волчанке, то с 1959 г. до 2010-х гг. имелась тенденция к большему количеству работ по ревматоидному артриту. После 1965 г. количество работ по малярии прогрессивно нарастало, вплоть до конца 2010-х гг. Количество работ по офтальмотоксичности (ретинопатии) продолжало оставаться стабильным на протяжении всей истории, начиная с 1960 г. 2010-е гг. отмечены всплеском интереса к хлорохину в онкологии (рисунок). В представленной на рисунке диаграмме отражено количество научных публикаций в течение каждого календарного года по выделенным тематикам (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, вирусы, злокачественные новообразования, ретинопатия, малярия). Причем количество публикаций по хлорохину при малярии с 1980-х до 2010-х гг. превышало 40 единиц (они не отражены на диаграмме для того, чтобы оценить другие направления). В научной литературе встречаются упоминания о применении хлорохина при иных заболеваниях. Из-за малого количества упоминаний применения хлорохина при других заболеваниях их динамика не носит системного характера. По этой причине они не нашли своего отражения на диаграмме (см. рисунок), но заслуживают отдельного рассмотрения. В частности, описание опыта применения хлорохина при бронхиальной астме и сахарном диабете. ps2021s2.4htm00001.jpg Поскольку использование хлорохина при малярии и системной красной волчанке, а также его офтальмотоксичность изучены и описаны в литературе достаточно широко, интерес представляют направления применения хлорохина при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, злокачественные новообразования и вирусные заболевания, включая COVID-19, а также при кожной порфирии, фоточувствительности и некоторых других заболеваниях. Заключение Хлорохин - один из немногих лекарственных препаратов, который имеет столь широкий спектр клинического применения и столь длительную и насыщенную историю использования в медицине. Множественность спектра применения хлорохина позволяет рассматривать его в качестве потенциального многоцелевого препарата, учитывая его специфический профиль безопасности. Хлорохин, по-видимому, обладает общим мембраностабилизующим действием, а также известным и ограниченным спектром негативных лекарственных взаимодействий, поэтому его применение продолжает оставаться актуальным, в том числе в качестве вспомогательного компонента комплексной медикаментозной терапии. При этом следует учитывать возможности и ограничения, связанные с официально зарегистрированными показаниями к применению рассматриваемого лекарственного препарата. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. G. Tolkushin

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department

Email: tolkushin@inbox.ru

E. A. Luchinin

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department

M. E. Holownia-Voloskova

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department

T. I. Bonkalo

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department

References

Statistics