Полный текст

Введение Хлорохин является одним из наиболее часто упоминаемых лекарственных препаратов в связи со вспышкой нового инфекционного заболевания COVID-19. Этот лекарственный препарат разработан целенаправленно для лечения малярии, широко применялся при системной красной волчанке и ревматоидном артрите. В Российской Федерации зарегистрированы следующие показания хлорохина: малярия (профилактика и лечение всех видов), внекишечный амебиаз, амебный абсцесс печени, системная красная волчанка (СКВ) (хроническая и подострая формы), ревматоидный артрит, склеродермия, фотодерматоз 1. Однако спектр применения хлорохина не ограничивался только этими терапевтическими областями. Целью исследования являлось изучение динамики научного интереса к различным аспектам использования хлорохина в клинической медицине, а также оценка перспектив его дальнейшего использования. Материалы и методы При оценке исторических аспектов расширения спектра применения хлорохина был использован преимущественно библиометрический метод. Основной источник информации, использованный для поиска, принадлежит Национальной медицинской библиотеке США, в структуре базы данных Medline/PubMed. Проводился целенаправленный поиск по ключевым фразам, включающим наименование лекарственного препарата (chloroquine). При этом поиск по названию препарата был ограничен названием публикаций (Тitle), а поиск спектра применения - MeSH (Medical Subject Headings), словарным тезаурусом, используемым для индексирования статей. Первичный поисковой запрос включал только «chloroquine [Title]» и выдал более 6 тыс. библиографических ссылок. Затем формировали серии поисковых запросов, которые поочередно включали и исключали спектры применения. Начинали с простейшего запроса «chloroquine[Title] AND (plasmodium[MeSH] or malaria[MeSH])» и «chloroquine[Title] NOT (plasmodium[MeSH] or malaria [MeSH])». Результаты поиска по последнему запросу анализировали в хронологическом порядке, начиная с наиболее ранних библиографических ссылок. При выявлении новой терапевтической области ее выделяли в отдельный запрос, а поисковую фразу исключения дополняли, например: «chloroquine[Title] NOT (plasmodium[MeSH] or malaria [MeSH]) NOT lupus[MeSH]». Полученные таким образом результаты были дополнены поиском в открытом Интернете по аналогичным поисковым запросам. Отдельно рассматривали библиографические ссылки в каждом поисковом запросе, которые были выпущены ранее остальных. Результаты описывали как с применением обобщения динамики научного интереса к хлорохину в различных терапевтических областях, так и детализируя отдельные, наиболее яркие исторические аспекты. Результаты и обсуждение В результате литературного поиска по терапевтическим областям были идентифицированы 3886 библиографических ссылок, подвергнутых хронобиблиометрическому анализу. Из них 2823 источника посвящены применению хлорохина в контексте малярии и 3360 источников - в других контекстах. Детально рассмотрено 64 литературных источника, которые отражают важные исторические аспекты научного интереса к изучению хлорохина. Изучению расширения спектра применения препаратов, обычно используемых для лечения малярии, способствовало, с одной стороны, распространение коры цинхоны и выделение хинина в 1820-е гг., с другой стороны - общее развитие медицинской науки в XIX в. Так, в 1808 г. описан опыт использования коры цинхоны у пациента с сахарным диабетом [1], а также при острой подагре и ревматизме [2]. Первый опыт использования хинина при системной (дискоидной) красной волчанке описан в 1894 г. [3]. В дальнейшем эти направления применения аминохинолиновых препаратов не были описаны в литературе до получения синтетических молекул [4]. В 1928 г. Ганс Мертенштейн описал свой успешный клинический опыт использования памахина (плазмохина) у 28 пациентов с системной или дискоидной красной волчанкой [5]. В 1930 г. был опубликован очерк о применении хинина сульфата при остром ревматизме, в котором представлен клинический разбор пациентки с сопутствующей лихорадкой [6]. Метод лечения красной волчанки акрихином (атабрин, мепакрин, квинакрин) был изложен белорусским ученым-дерматовенерологом академиком Андреем Яковлевичем Прокопчуком в 1939 г. [7]. В 1953 г. применение хлорохина было описано у отдельных больных системной красной волчанкой [8] и ревматоидным артритом [9]. Этому предшествовало изучение мепакрина в 1951 г. при волчанке [10], и в 1952 г. - при ревматоидном артрите [11]. В 1980-е гг. хинакрин изучали как средство для нехирургической стерилизации [12]. При оценке динамики научного интереса к направлениям тематики публикаций по хлорохину при некоторых заболеваниях выявлено, что с 1954 до 1965 г. интерес к хлорохину в терапии системной красной волчанки и ревматоидного артрита был выражен в большей степени по сравнению с малярией. Причем, если с 1953 до 1958 г. было больше работ по волчанке, то с 1959 г. до 2010-х гг. имелась тенденция к большему количеству работ по ревматоидному артриту. После 1965 г. количество работ по малярии прогрессивно нарастало, вплоть до конца 2010-х гг. Количество работ по офтальмотоксичности (ретинопатии) продолжало оставаться стабильным на протяжении всей истории, начиная с 1960 г. 2010-е гг. отмечены всплеском интереса к хлорохину в онкологии (рисунок). В представленной на рисунке диаграмме отражено количество научных публикаций в течение каждого календарного года по выделенным тематикам (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, вирусы, злокачественные новообразования, ретинопатия, малярия). Причем количество публикаций по хлорохину при малярии с 1980-х до 2010-х гг. превышало 40 единиц (они не отражены на диаграмме для того, чтобы оценить другие направления). В научной литературе встречаются упоминания о применении хлорохина при иных заболеваниях. Из-за малого количества упоминаний применения хлорохина при других заболеваниях их динамика не носит системного характера. По этой причине они не нашли своего отражения на диаграмме (см. рисунок), но заслуживают отдельного рассмотрения. В частности, описание опыта применения хлорохина при бронхиальной астме и сахарном диабете. ps2021s2.4htm00001.jpg Поскольку использование хлорохина при малярии и системной красной волчанке, а также его офтальмотоксичность изучены и описаны в литературе достаточно широко, интерес представляют направления применения хлорохина при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, злокачественные новообразования и вирусные заболевания, включая COVID-19, а также при кожной порфирии, фоточувствительности и некоторых других заболеваниях. Заключение Хлорохин - один из немногих лекарственных препаратов, который имеет столь широкий спектр клинического применения и столь длительную и насыщенную историю использования в медицине. Множественность спектра применения хлорохина позволяет рассматривать его в качестве потенциального многоцелевого препарата, учитывая его специфический профиль безопасности. Хлорохин, по-видимому, обладает общим мембраностабилизующим действием, а также известным и ограниченным спектром негативных лекарственных взаимодействий, поэтому его применение продолжает оставаться актуальным, в том числе в качестве вспомогательного компонента комплексной медикаментозной терапии. При этом следует учитывать возможности и ограничения, связанные с официально зарегистрированными показаниями к применению рассматриваемого лекарственного препарата. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

А. Г. Толкушин

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: tolkushin@inbox.ru

Е. А. Лучинин

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

М. Э. Холовня-Волоскова

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

Т. И. Бонкало

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

Список литературы

Статистика