Full Text

Введение В Российской Федерации определены и закреплены основные задачи по оптимизации лекарственного обеспечения населения до 2025 г., среди которых необходимость формирования системы рационального назначения и использования лекарственных средств. Для достижения этих задач предусмотрены организационные технологии: разработка и внедрение системы электронных назначений лекарственных препаратов (ЛП) для медицинского применения с возможностью их интеграции с системами поддержки принятия решений в области рациональной фармакотерапии (автоматическая проверка правильности назначенного режима дозирования, прогнозирование взаимодействий ЛП, автоматическая проверка на наличие показаний и противопоказаний) 12. Приоритетной является реализация организационных технологий для опасных и социально значимых заболеваний. По данным Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS), в 2018 г. количество людей, живущих с ВИЧ, составило 38 млн, из них только 23 млн получали антиретровирусную терапию (АРТ) [1, 2]. АРТ - это метод лечения ВИЧ-инфекции, который при рациональном назначении и надлежащем приеме позволяет увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, снижать контагиозность ВИЧ-инфицированного пациента, уменьшать демографические потери [3]. В Российской Федерации (РФ) проблема ВИЧ-инфекции также носит угрожающий характер. По данным Федеральной службы государственной статистики, каждый год регистрируется рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди населения (с 78 тыс. в 2007 г. до 700 тыс. в 2017 г.). Действующим законодательством РФ ВИЧ-инфекция признана социально значимым заболеванием, которое представляет опасность для населения 13. Регулирующими органами приняты документы, которые устанавливают обязательные требования к порядку предоставления медицинской и лекарственной помощи ВИЧ-инфицированным пациентам 14,. В то же время существуют национальные и наднациональные рекомендации, определяющие наиболее благоприятные комбинации классов и конкретных антиретровирусных препаратов (АРП) [4-12]. В рекомендациях РФ описаны 56 комбинаций АРП, каждая из которых состоит из 3-4 АРП. Среди них можно выделить 32 предпочтительных, 16 альтернативных и 8 приемлемых схем [4, 6, 8]. В наднациональных рекомендациях описано лишь 33 комбинации, в том числе 8 и 25 схем первого и второго ряда соответственно [11]. Ряд проведенных исследований состояния фармацевтического рынка и организации лекарственной помощи ВИЧ-инфицированным пациентам позволил выявить: •Стабильную активность производителей лекарственных средств по разработке АРП и получению регистрационных удостоверений (РУ). По данным государственного реестра лекарственных средств, в 2019 г. было получено 22 РУ на АРП, в 2018 г. - 25, в 2017 г. - 20, в 2016 г. - 17 [13]. •Рост потребления АРП на фармацевтическом рынке РФ в денежном (с 9,03 млрд руб. в 2011 г. до 26,41 млрд руб. в 2015 г.) и в натуральном (с 2,65 млн упаковок в 2011 г. до 6,89 млн упаковок в 2015 г.) выражении [14]. Учитывая рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией и государственную политику, направленную на совершенствование лекарственного обеспечения, прогнозируется дальнейший рост данных показателей. •Схемы лечения ВИЧ-инфицированного пациента включают в среднем от 3 до 5 АРП разных классов [4-12]. •Изучение практики назначений показало, что медицинскими специалистами не всегда назначаются схемы лекарственной терапии и комбинации АРП, предусмотренные рекомендательными документами. Около 60% назначаемых комбинаций не соответствуют рекомендациям ВОЗ и РФ [15]. •Пилотное исследование с применением методов кластерного анализа данных назначений ВИЧ-инфицированных пациентов и последующей оценки результатов такого лечения позволило установить, что около 50% комбинаций АРП, показывающих эффективность в практике терапии ВИЧ-инфицированных пациентов, отсутствуют как в российских рекомендациях, так и рекомендациях ВОЗ [16, 17]. •Изучение доступных информационных источников по отбору конкретной комбинации АРП не позволило установить четких условий, базируясь на которых специалист может выбрать ту или иную комбинацию АРП, даже если комбинации предусмотрены рекомендованными документами. В рекомендательных документах ВОЗ присутствуют схемы (например, тенофовир в сочетании с абакавиром в комбинации с ингибитором протеазы, бустированным лопинавиром), которые не приведены в рекомендациях РФ [6, 10]. •Реальное наличие АРП в медицинских организациях обусловлено сложностями организации лекарственного обеспечения на разных уровнях - от формирования заявки медицинской организации до реальных поставок. Это зачастую не позволяет медицинскому специалисту назначить конкретному пациенту наиболее благоприятную комбинацию [18]. •Изучение исследований по оптимизации медицинской и лекарственной помощи ВИЧ-инфицированным пациентам выявило ряд предложений по оптимизации организации этих процессов, однако не проводилось исследований по формированию направлений рационализации использования АРП в соответствии с задачами государственной политики [17]. Данная ситуация открывает вопрос изучения возможностей формирования других комбинаций АРП, не предусмотренных рекомендательными документами, что определяет необходимость изучения, систематизации и анализа потенциальных комбинаций, за исключением известных «несовместимых» комбинаций (например, зидовудин и ставудин, зидовудин и фосфазид, ламивудин и эмтрицитабин, диданозин и тенофовир) и некоторых других. Одномоментность назначения от 3 до 5 международных непатентованных наименований (МНН), обусловливает потребность в разработке значимых параметров, определяющих эффективность и безопасность, позволяющих подбирать наиболее благоприятные схемы для пациентов с ВИЧ-инфекцией. АРТ позволяет эффективно контролировать течение заболевания и улучшать качество жизни пациентов. При этом, кроме медицинских работников, фармацевтические специалисты также играют важную роль в сдерживании ВИЧ-инфекции. Согласно Надлежащей аптечной практике ВОЗ, основной задачей фармацевтических специалистов является информирование о различных вопросах здоровья, заболеваний, использования лекарственных средств, которые реализуются посредством ряда инструментов, в том числе через влияние на назначение и применение лекарств. Среди основных элементов надлежащей аптечной практики необходимо выделить следующие: «укрепление здоровья и профилактика ухудшения здоровья», «отпуск и использование назначенных лекарств и медицинских изделий» и «влияние на назначение и применение лекарств». Таким образом, фармацевтический специалист является одним из основных специалистов здравоохранения, который должен быть вовлечен в процесс противодействия ВИЧ-инфекции/СПИДу. Международная фармацевтическая организация также поддерживает такую позицию [19, 20]. Компетенция фармацевтического специалиста по управлению и распространению информации о ЛС, внедрению формулярной системы и разработки программ оценки ЛС позволяет использовать потенциал фармацевтических знаний, умений и навыков для формирования предложений по выбору и оценке АРП, отвечающих принципам рационального выбора, среди которых: •соответствие потребностям пациента, стандартам лечения, критериям, регламентации по использованию; •стандартизация процесса, информации; •объективность выбора ЛС или критериев, принятия решения; •независимость выбора, информации; •своевременность и актуальность выбора, назначения; •прозрачность и понятность используемых технологий, информации. По анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) все 6 классов АРП относятся к группе J05A «Противовирусные препараты прямого действия». По данным Государственного реестра лекарственных средств, всего зарегистрировано 33 АРП: 25 МНН - монокомпонентных препаратов и 8 двух- и трехкомпонентных ЛП (по состоянию на 2017 г.), что соответствуют 110 торговым наименованиям (ТН) без учета форм выпуска, существующих дозировок и фасовок [13]. Несмотря на относительно небольшое количество МНН-группировочных наименований, зарегистрированных на рынке РФ, подбор рациональной комбинации АРП для конкретного пациента в соответствии с рекомендованными подходами является наиболее значимым, но непростым этапом лечения ВИЧ-инфекции. Материалы и методы Математический аппарат, математические методы и модели используются практически во всех областях науки. Это закономерный процесс математизации научных исследований как в смежных с математикой отраслях, так и при проведении естественнонаучных исследований. Математические методы применяются для обобщения данных, выявления определенных тенденций и закономерностей процессов. Математический аппарат рассматривается как некоторое универсальное средство, единственный путь преодоления сложностей, которые лежат на пути научных исследований. Числовое представление объектов, процессов и определенных событий позволяет оперировать сложнейшими понятиями в упрощенной и лаконичной форме. Основные достоинства математических методов - это точность, проверяемость, наглядность, возможность исследования больших массивов данных, а также возможность уплотнения информации. Развитие математических методов способствует как расширению возможностей научных исследований в медицине, так и возникновению современных, эффективных методов диагностики и лечения. Внедрение в научные исследования математических методов и автоматизированных компьютерных систем позволяет открыть новые и модифицировать существующие возможности диагностики и терапии. Для определения количества всевозможных гипотетических комбинаций АРП использовали математические подходы к подсчету числа сочетаний, подчиненных тем или иным условиям, которые можно составить из заданных объектов. В качестве объектов исследования рассматривались 25 монокомпонентных АРП. Вычисление количества всевозможных комбинаций осуществляли с помощью классической задачи комбинаторики (определение числа сочетаний без повторений), содержание которой можно выразить вопросом «сколькими способами можно выбрать m препаратов из n имеющихся?» с использованием следующей формулы расчета [21]: ps202006.4htm00077.jpg, где Cnm- число сочетаний m препаратов из n имеющихся, неупорядоченная выборка без повторения элементов; n! = 1 ∙ 2 ∙ … ∙ (n - 1) ∙ n; n - общее количество элементов; m - количество элементов в группе. Сочетаниями из n элементов по m называются сочетания, которые можно образовать из n элементов, собирая в каждое соединение m элементов; при этом соединения отличаются друг от друга только самими элементами (различие порядка их расположения во внимание не принимается). Результаты исследования Формирование массива всевозможных комбинаций конкретных ЛП происходило с учетом рекомендуемых классов АРП при проведении АРТ, в том числе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы и ингибиторов интегразы. Количество всевозможных комбинаций, которые можно составить из классов АРП, рекомендованных российскими документами, составило 1428. Отметим, что только 56 комбинаций из 1428 включены в российские рекомендации и отмечены как наиболее благоприятные для терапии при ВИЧ-инфекции. Открытым остается вопрос о том, есть ли среди оставшихся 1372 комбинаций те, что могут оказаться благоприятными для ВИЧ-инфицированного, а если есть, то как из всего этого многообразия выбрать наиболее эффективную и безопасную? При формировании массива рассматриваемых комбинаций в рамках схем, согласно рекомендациям ВОЗ, получаем результаты, аналогичные рекомендациям РФ в части комбинаций классов: всевозможных комбинаций 1120, из них только 33 включены в рекомендации ВОЗ [17]. Обсуждение Расчеты показывают большое количество комбинаций АРП, из которых возможен выбор комбинации даже в рамках рекомендованных схем. С организационной точки зрения непосредственно к выбору благоприятной комбинации АРП последовательно приводят диагностика ВИЧ-инфекции, выявление потребности в назначении терапии и выбор рациональной комбинаций АРП на основании критериев эффективности и безопасности [17]. Нами предлагается алгоритм проведения рационального выбора и назначения АРП и их комбинаций, который состоит из 6 этапов. 1. Постановка диагноза ВИЧ-инфекции состоит в диагностировании у пациента ВИЧ-инфекции, определении стадии, характера течения заболевания [4, 6, 8]. 2. Оценка необходимости назначения АРТ, в том числе в приоритетном порядке, пациенту с ВИЧ-инфекцией на основе показаний: •клинических (выраженность клинического проявления вторичных заболеваний, которая характеризует наличие/тяжесть иммунодефицита); •иммунологических (число СD4-лимфоцитов в крови); •вирусологических (уровень РНК ВИЧ в крови). Согласно рекомендациям РФ, АРП следует назначать всем ВИЧ-инфицированным пациентам, некоторым из них - в приоритетном порядке [6]. Однако, принимая во внимание проблемы лекарственного обеспечения ВИЧ-инфицированных пациентов, критерии необходимости АРТ сохраняют свою актуальность в клинической практике. 3. Оценка потенциального количества АРП и их комбинаций для выбора ограничивается следующими параметрами [17]: Нахождением/доступностью ЛП на российском фармацевтическом рынке и в конкретной медицинской организации. Доступность ЛП может оцениваться по таким параметрам, как регистрационный статус ЛП на сайте Государственного реестра (http://grls.rosminzdrav.ru), наличия у оптовых организаций ЛП отдельных производителей (отечественных/зарубежных) определенных дозировок, фасовок и форм выпуска, включение ЛП в перечни закупаемых за счет бюджетных средств и т. д. Следует учитывать, что не все ЛП, о которых есть записи в Государственном реестре, фактически обращаются на российском фармацевтическом рынке. Некоторые ЛП, несмотря на действующую регистрацию, не производятся и отсутствуют в гражданском обороте. Рекомендациями экспертов по выбору отдельных ТН. Наиболее эффективными и безопасными ЛП являются оригинальные/референтные ЛП 15, однако, как правило, их стоимость выше, чем стоимость генерических препаратов. Например, по МНН ламивудин в Государственном реестре ЛС РФ [13] имеются следующие записи о предельных отпускных ценах без НДС для таблеток 150 мг № 60: •референтный препарат Эпивир (ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед, Великобритания): 1612,78 руб.; •зарубежный генерический препарат Виролам (Ранбакси Лабораториз Лимитед, Индия): 1290,00 руб.; •отечественный генерический препарат Амивирен (ОАО «Фармасинтез», Россия): 520,00 руб. [17]. Данный критерий требует внимания в связи с ограниченностью финансирования медицинских организаций, при котором требуется учитывать соотношение цена/эффективность, имеющуюся информацию об эффективности и безопасности. Результатами фармакоэкономических исследований, которые позволяют оценить стоимость лечения с клинико-экономической точки зрения для определения экономической целесообразности и преимущества использования той или иной комбинации АРП. 4. Выбор классов АРП, который должен базироваться на релевантных клинических рекомендациях, протоколах. 5. Оценка эффективности как критерий выбора АРП и их комбинаций. Проводится на основании оценки: -присутствия АРП в Стандартах медицинской помощи, Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов 16; -присутствия АРП в клинических рекомендациях, протоколах [4-12]. 6. Оценка безопасности как критерий выбора АРП и их комбинаций. Известно, что АРП характеризуются нежелательными реакциями, в том числе серьезными, а схемы лечения состоят из нескольких АРП, которые необходимо принимать непрерывно в течение всей жизни, и пациенту необходимо дополнительно назначить ЛП для лечения сопутствующих заболеваний. Оценка безопасности АРП должна основываться на анализе официальных источников информации (общей характеристике ЛП, листке-вкладыше, инструкции по медицинскому применению, доступных типовых клиническо-фармакологических статей). Доказательную базу также может составлять научная литература, которая прошла экспертную оценку. Анализ состоит в поиске, систематизации и структурировании данных об АРП по показателям клинико-лабораторной диагностики и нежелательным реакциям [17]. Данный анализ предлагается проводить в следующем порядке: -оценка количества показателей клинико-лабораторной диагностики и нежелательных реакций по отдельным АРП; -систематизация и сравнение информации по отдельным АРП; -выявление одинаковых показателей клинико-лабораторной диагностики, на которые влияют АРП-комбинации, и одинаковых нежелательных реакций для АРП-комбинации и общего количества показателей клинико-лабораторной диагностики/нежелательных реакций, которым характеризуется комбинация АРП в целом. С целью облегчения структурирования и систематизации информации рекомендуется использовать словарь медицинских терминов Mediсal Dictionary for Regulatory Aсtivities (MedDRA), распределяя нежелательные реакции и показатели клинико-лабораторной диагностики по системно-органным классам и предпочтительным терминам. Словарь MedDRA уже переведен на русский язык, и это может значительно упростить работу специалистов с терминами и их кодированием и анализом. Комбинации АРП с наименьшим количеством одинаковых показателей клинико-лабораторной диагностики и нежелательных реакций всех АРП в комбинации, а также общим количеством изменяемых показателей клинико-лабораторной диагностики и нежелательных реакций в целом определяются как наиболее безопасные. Приводим результаты анализа применения предложенных критериев оценки безопасности на примере двух комбинаций АРТ первого ряда (рекомендации ВОЗ): 1. В комбинации абакавир+ламивудин+эфавиренз все три ЛП, входящие в комбинацию: •могут потенциально влиять на 7 одних и тех же показателей клинико-лабораторной диагностики, при этом в целом препараты комбинации могут влиять на 21 показатель; •имеют 11 одинаковых нежелательных реакций, при этом в целом при приеме комбинации можно ожидать 136 нежелательных реакций (по результатам анализа официальных источников информации по ЛС). 2. В комбинации зидовудин+ламивудин+невирапин все три ЛП, входящие в комбинацию: •могут изменять 11 одних и тех же показателей клинико-лабораторной диагностики, при этом в целом препараты комбинации могут влиять на 23 показателя; •имеют 26 одинаковых нежелательных реакций, при этом в целом при приеме комбинации можно ожидать 141 нежелательную реакцию. Эти данные позволяют предположить, что комбинация абакавир+ламивудин+эфавиренз является наиболее безопасной по сравнению с комбинацией зидовудин+ламивудин+невирапин. Важно отметить, что при проведении анализа комбинаций, рекомендованных национальными документами, наиболее безопасными по количеству показателей клинико-лабораторной диагностики и нежелательных реакций явились комбинации, содержащие фосфазид, который входит в класс нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Это ЛП отечественной разработки, не входящий в международные рекомендации. Однако безопасность комбинаций, содержащих фосфазид, подтверждается клинической практикой использования [22-24]. 7. Подбор рациональной комбинации АРП [17], которые: •являются доступными для назначения; •имеют преимущества на основании рекомендации экспертов в данной области; •целесообразны для назначения по результатам исследований в области фармакоэкономики; •включены Стандарт медицинской помощи / Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; •включены в релевантные клинические рекомендации, протоколы; •характеризуются наименьшим количеством одинаковых показателей клинико-лабораторной диагностики, на которые одновременно влияют, и нежелательных реакций, которыми характеризуются все АРП из комбинации, а также общего количества показателей клинико-лабораторной диагностики и нежелательных реакций. Предложенная концепция положена в основу автоматизированной информационной системы «АнтиВИЧ-1» - системы поддержки принятия решений по выбору АРП, позволяет медицинскому специалисту выбирать наиболее рациональную комбинацию препаратов для лечения конкретных пациентов с ВИЧ-инфекцией [17]. Заключение Применение математических методов показало многообразие вариантов комбинаций ЛП для терапии ВИЧ-инфицированных пациентов, которое даже при подключении дополнительных критериев остается достаточно большим. Для того чтобы сделать рациональный выбор, необходимо иметь представление обо всех потенциальных комбинациях, применяя к которым описанные объективные критерии, можно сделать рациональный выбор. Регулирующие органы РФ в сфере здравоохранения и обращения лекарственных средств уделяют особое внимание достижению адекватного уровня лекарственного обеспечения населения, что является особенно актуальным для социально значимых заболеваний. Практическая реализация описанных разработок будет способствовать формированию системы рационального использования лекарственных средств на уровне медицинской организации и совершенствованию лекарственного обеспечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N. A. Trapeznikova

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Perm Pharmaceutical Academy” of Minzdrav of Russia

N. B. Rostova

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Perm Pharmaceutical Academy” of Minzdrav of Russia; The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Perm State National Research Institute”

Email: n-rostova@mail.ru

V. V. Loginova

The Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “The National Research University ‘The Higher School of Economics’ ”

References

Statistics