Full Text

История открытия и синтеза аминохинолиновых препаратов Одним из наиболее интересных в историческом аспекте лекарственных препаратов, которые не потеряли актуальности в 2020 г. в связи с пандемией COVID-19, являются производные аминохинолина - хлорохин и гидроксихлорохин. Эти лекарственные препараты можно отнести к наиболее многоцелевым. Они нашли применение при заболеваниях, которые не связаны между собой ни этиологически, ни патогенетически: малярия и другие протозойные инфекции, системная красная волчанка и ревматоидный артрит, сахарный диабет и вирусные заболевания. Для анализа динамики разработки лекарственных препаратов до получения хлорохина использовали анализ контента источников первичной и вторичной информации. История открытия и синтеза аминохинолиновых препаратов непосредственно связана с корой хинного дерева. Хинное дерево, или Цинхона - вечнозеленое древесное растение, естественным ареалом произрастания которого являются высокогорные районы, расположенные на северо-западе Латинской Америки [1]. Народности, населявшие эту местность в период испанской экспансии, использовали настой коры хинного дерева для борьбы с «дрожанием, вызванным низкими температурами» [2]. По мнению некоторых историков, малярия была «завезена» в Новый Свет из Испании [3]. В 1660-е гг. миссионеры католического Ордена Иезуитов в Южной Америке использовали порошок из коры цинхоны для лечения перемежающейся лихорадки. С этой же целью порошок был переправлен в Европу, где стал применяться для лечения перемежающейся лихорадки, а затем малярии, вспышки которой регулярно наблюдались в Италии, Франции и Британии в XVIII-XIX вв. [4]. В XVIII в. кора хинного дерева сыграла ключевую роль в появлении гомеопатии. В 1790 г. Самуэль Ганеман, приняв высокую дозу коры хинного дерева, испытал симптомы, которые были похожи на симптомы, которые появляются у больных малярией, что позволило ему выдвинуть теорию и принцип «лечение подобным» [5]. В Северной Америке на основании порошка коры хинного дерева был разработан лекарственный препарат - пилюли доктора Саппингтона (1832 г., штат Миссури) - для лечения скарлатины, желтой лихорадки и гриппа, состав которых он изложил в своей книге в 1844 г. [6]. Алкалоиды коры хинного дерева были выделены и описаны в 1820 г. во Франции основателями химии алкалоидов Пьером Пеллетье и Жозефом Каванту [7]. Наибольшее распространение получил хинин. Выделение очищенного хинина позволило лучше контролировать дозировку, поскольку количество алкалоидов в растительном сырье различалось, а также уменьшить побочные эффекты. Сообщалось, что тошнота, помутнение зрения, депрессия и нарушения ритма сердца были вызваны в большей степени цинхонином и хинидином, чем хинином [8]. Хинин выпускался в виде гидрохлорида, дигидрохлорида, сульфата, бисульфата, глюконата и гидробромида. В одном из первых упоминаний медицинского применения хинина отмечен жаропонижающий эффект хинина сульфата [9]. Таблетки «Бромо Хинин», включавшие хинина гидробромид, производства «Grove Laboratories» (компания, основана в 1886 г. в США; в 1957 г. приобретена компанией «Bristol-Myers» [10]) имели показания к применению при гриппе, простуде и головной боли [11]. Рост потребности в коре хинного дерева привел к тому, что в течение XIX в. плантации цинхоны в Южной Америке существенно истощились. Несмотря на монопольный запрет вывоза семян цинхоны из Южной Америки, это дерево стали культивировать в колониальной Индии, а также на острове Ява, принадлежавшем Голландии, который стал основным мировым поставщиком коры хинного дерева в начале ХХ в. [12]. Химическая формула хинина была впервые описана в 1854 г. в Германии Адольфом Штрекером [13]. В 1879, 1894 и 1907 гг. структурная формула хинина уточнена Зденко Хансом Скраупом, Кенигсом и Генрихом Херлейном с Паулем Рабе, соответственно [14]. В течение ХХ в. были разработаны алгоритмы полного химического синтеза природного хинина, однако они не были коммерчески жизнеспособными для промышленного синтеза сложной молекулы. В 1880 г. Шарль Лаверан (Франция), работая в Алжире, обнаружил малярийного паразита в крови человека, наблюдая бесполую делящуюся форму - шизонты. Позже, в 1885-1890-х гг., были описаны виды плазмодиев: P. vivax, P. malariae, P. falciparum. В 1897 г. Рональд Росс (Британия), находившийся в Индии, выявил, что малярия передается при укусе малярийного комара. Он наблюдал половую форму - гаметоциты [15]. Геополитические изменения в мире на пороге ХХ в. при остающейся высокой заболеваемости (350-500 млн случаев в год) и смертности (1,3-3,0 млн случаев в год) от малярии [16] ставили задачу поиска альтернативного метода лечения, не зависимого от ограниченных поставок растительного сырья. В конце XIX в. были химически синтезированы некоторые анальгетики и жаропонижающие препараты (например, антифебрин, фенацетин), которые, однако, не были эффективны при малярии [17]. Метиленовый синий В 1891 г. Пауль Гуттманн и Пауль Эрлих опубликовали результаты, которые удалось достичь в ходе серий гистологических окрашиваний метиленовым синим. В частности, метиленовый синий, обладая известной бактерицидной активностью, накапливался в клетках малярийного плазмодия. Применив метиленовый синий у 2 пациентов, авторы отметили эффект терапии малярии при отсутствии серьезных нежелательных явлений [18]. В работах других исследователей 1891-1892 гг. были получены противоречивые данные [19]. Однако метиленовый синий был включен в некоторые клинические рекомендации начала ХХ в. (например, в США) [20]. Структурное сходство метиленового синего и природного хинина подтолкнули ученых к синтезу новых молекул на основе метиленового синего. Было последовательно синтезировано несколько химических молекул, которые затем были протестированы in vivo на канарейках, зараженных Plasmodiumrelictum [21]. Исследования на людях были проведены в ходе лечения нейросифилиса с применением целенаправленного лечебного заражения малярией [22, 23]. Памахин Первым препаратом, успешно прошедшим испытание, был памахин (плазмохин, плазмоцид), синтезированный в 1924 г. в лабораториях «Farbenfabrik Bayer» в Эльберфельде, Германия (входившем на тот момент в состав «I. G. Farbenindustrie»). Памахин был единственным препаратом, активным в отношении гаметоцитарной и печеночной стадий плазмодия, позволяя предотвращать рецидивы и распространение заболевания [24]. Несмотря на это, ученые из компании «Bayer» посчитали памахин недостаточно безопасным препаратом и предложили использовать препарат цертуна (Certuna, Cilional), обладающий меньшей эффективностью, но большей безопасностью. Однако он не получил широкого распространения [25]. В СССР плазмоцид был синтезирован в 1931 г. [26]. Памахин и цертуна были вытеснены примахином, который был синтезирован Робертом Элдерфилдом и его коллегами из Мичиганского университета в 1946 г. [27]. Квинакрин В 1933 г. в Германии был синтезирован квинакрин (хинакрин, Атабрин, известен также как Мепакрин, Итальчин, Акрихин) [28], который оказался достаточно безопасным и эффективным для профилактического использования [29]. В США по лицензионному соглашению атабрин производила компания «Winthrop Chemical Company» [30] (в дальнейшем была объединена в «Sterling Winthrop», затем, в 1988 г., поглощена компанией «Eastman Kodak», а в 1993-1994 гг. частично передана компаниям «Sanofi» - рецептурные препараты и «Bayer» - безрецептурные препараты [31, 32]). В СССР это химическое соединение было готово к промышленному синтезу по новой технологии, разработанной З. В. Беневоленской и И. Л. Кнунянц в 1934 г. [33]. В 1935 г. было запущено массовое производство в подмосковной Старой Купавне на специально построенном заводе, который получил одноименное с препаратом название «Акрихин» [34] (в настоящее время в России препаратов с МНН квинакрин не зарегистрировано). Хлорохин и сонтохин Еще более эффективными в терапии малярии оказались случайно полученные хлорзамещенные соединения. Обратив на это внимание, Ганс Андерстаг получил в 1934 г. хлорохин (Resochin) и вскоре после этого - сонтохин (Sontochin, также называемый Нивакином) [35]. Учеными в Германии было отдано предпочтение последнему препарату. Партнерами компании «Bayer» в отношении производства сонтохина выступали американская «Winthrop» и французская «Specia», которая проводила клинические исследования на территории колониального Туниса. В 1939 г. Национальный исследовательский совет США выдвинул противомалярийную исследовательскую инициативу, которая к концу Второй мировой войны превратилась в масштабную программу скрининга и разработки, включающей как промышленность, так и государственные и академические исследовательские лаборатории. Программа сотрудничала с исследователями в Великобритании и Австралии и провела скрининг более 14 тыс. соединений против малярии, первоначально определив квинакрин как лучшее соединение, но позже закрепившись на хлорохине (Араленот компании «Winthrop») [36]. Полевые испытания, проведенные австралийским медицинским офицером Нилом Гамильтоном Фэрли, показали, что хлорохин был даже более эффективен, чем сонтохин [37]. Хлорохин вошел в клиническое применение в 1947 г. [38]. Примахин В 1946 г. в США был получен примахин [39]. Он долгое время являлся единственным противомалярийным препаратом, предотвращающим рецидивы малярии vivax и ovale, и единственным мощным гаметоцитоцидом при малярии falciparium [40]. В 2018 г. было предложено заменить его на тафенохин, зарегистрированный в США в 2018 г. [41, 42]. Гидроксихлорохин В 1950-е гг. был получен гидроксихлорохин, обладающий наиболее благоприятным профилем безопасности при продолжительном применении. Гидроксихлорохин крайне мало применялся при малярии. Основной областью его применения была и остается системная красная волчанка, а также ревматоидный артрит. Мефлохин После войны во Вьетнаме в 1970-е гг. в армии США был получен мефлохин (Лариам), которой был передан компании «F. Hoffmann-La Roche». Этот лекарственный препарат был позднее отозван с рынка США (2009 г.), а затем и из других стран из-за сообщений о нежелательных явлениях, включающих серьезные нарушения нервной системы, кровообращения, мышечные расстройства и расстройства артикуляции [37]. Динамика научного интереса к различным «хинам» Динамику научного интереса отражает анализ встречаемости наименований в названиях публикаций. В частности, в названиях работ, индексируемых в базе данных MedLine, чаще всего встречается хлорохин. Стабильно упоминался хинин, однако с середины 1940-х гг. он упоминался реже, чем другие термины: квинакрин (Мепакрин, Атабрин), а затем, с середины 1950-х гг., хлорохин (рисунок). Вспышка интереса к Атабрину в 1946 г., вероятно, была связана с окончанием Второй мировой войны, а в 2003 г. - с применением этого лекарственного препарата для медикаментозной стерилизации. В декабре 2003 г. вышел специальный номер «The International Journal of Gynecology & Obstetrics», полностью посвященный стерилизации квинакрином и включающий более 20 публикаций с отчетами о 40 252 случаях использования стерилизации квинакрином в разных странах [44]. Пик публикационной активности работ по хлорохину в 1987 г. во многом обусловлен оценкой чувствительности и устойчивости малярийных плазмодиев. Гидроксихлорохин стал набирать популярность только в 2010-е гг., обогнав с 2017 г. хлорохин. Если в 2018 г. большинство работ по гидроксихлорохину было посвящено системной красной волчанке, то в 2019 г. было опубликовано много работ по применению и исследованиям хлорохина и гидроксихлорохина в онкологии. Всплеск интереса к хлорохину и гидроксихлорохину в 2020 г. обусловлен его применением во время пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Исследования препаратов на основе коры хинного дерева ведутся с начала XVII в. Большое количество перспективных открытий приходилось на середину XX в., когда была показана эффективность хлорохина при лечении малярии, сахарного диабета, ревматоидных заболеваниях, бронхиальной астмы, порфирии и вирусных инфекций. Успешное применение хлорохина при этих заболеваниях, предположительно, связано с универсальным механизмом его действия. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Исследование не имело финансовой поддержки.

About the authors

A. G. Tolkushin

State Budgetary Institution “Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department”

E. A. Luchinin

State Budgetary Institution “Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department”

M. E. Kholovnya-Voloskova

State Budgetary Institution “Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department”

Email: kholovnyame@zdrav.mos.ru

A. A. Zavyalov

State Budgetary Institution “Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department”

References

Statistics