Полный текст

История открытия и синтеза аминохинолиновых препаратов Одним из наиболее интересных в историческом аспекте лекарственных препаратов, которые не потеряли актуальности в 2020 г. в связи с пандемией COVID-19, являются производные аминохинолина - хлорохин и гидроксихлорохин. Эти лекарственные препараты можно отнести к наиболее многоцелевым. Они нашли применение при заболеваниях, которые не связаны между собой ни этиологически, ни патогенетически: малярия и другие протозойные инфекции, системная красная волчанка и ревматоидный артрит, сахарный диабет и вирусные заболевания. Для анализа динамики разработки лекарственных препаратов до получения хлорохина использовали анализ контента источников первичной и вторичной информации. История открытия и синтеза аминохинолиновых препаратов непосредственно связана с корой хинного дерева. Хинное дерево, или Цинхона - вечнозеленое древесное растение, естественным ареалом произрастания которого являются высокогорные районы, расположенные на северо-западе Латинской Америки [1]. Народности, населявшие эту местность в период испанской экспансии, использовали настой коры хинного дерева для борьбы с «дрожанием, вызванным низкими температурами» [2]. По мнению некоторых историков, малярия была «завезена» в Новый Свет из Испании [3]. В 1660-е гг. миссионеры католического Ордена Иезуитов в Южной Америке использовали порошок из коры цинхоны для лечения перемежающейся лихорадки. С этой же целью порошок был переправлен в Европу, где стал применяться для лечения перемежающейся лихорадки, а затем малярии, вспышки которой регулярно наблюдались в Италии, Франции и Британии в XVIII-XIX вв. [4]. В XVIII в. кора хинного дерева сыграла ключевую роль в появлении гомеопатии. В 1790 г. Самуэль Ганеман, приняв высокую дозу коры хинного дерева, испытал симптомы, которые были похожи на симптомы, которые появляются у больных малярией, что позволило ему выдвинуть теорию и принцип «лечение подобным» [5]. В Северной Америке на основании порошка коры хинного дерева был разработан лекарственный препарат - пилюли доктора Саппингтона (1832 г., штат Миссури) - для лечения скарлатины, желтой лихорадки и гриппа, состав которых он изложил в своей книге в 1844 г. [6]. Алкалоиды коры хинного дерева были выделены и описаны в 1820 г. во Франции основателями химии алкалоидов Пьером Пеллетье и Жозефом Каванту [7]. Наибольшее распространение получил хинин. Выделение очищенного хинина позволило лучше контролировать дозировку, поскольку количество алкалоидов в растительном сырье различалось, а также уменьшить побочные эффекты. Сообщалось, что тошнота, помутнение зрения, депрессия и нарушения ритма сердца были вызваны в большей степени цинхонином и хинидином, чем хинином [8]. Хинин выпускался в виде гидрохлорида, дигидрохлорида, сульфата, бисульфата, глюконата и гидробромида. В одном из первых упоминаний медицинского применения хинина отмечен жаропонижающий эффект хинина сульфата [9]. Таблетки «Бромо Хинин», включавшие хинина гидробромид, производства «Grove Laboratories» (компания, основана в 1886 г. в США; в 1957 г. приобретена компанией «Bristol-Myers» [10]) имели показания к применению при гриппе, простуде и головной боли [11]. Рост потребности в коре хинного дерева привел к тому, что в течение XIX в. плантации цинхоны в Южной Америке существенно истощились. Несмотря на монопольный запрет вывоза семян цинхоны из Южной Америки, это дерево стали культивировать в колониальной Индии, а также на острове Ява, принадлежавшем Голландии, который стал основным мировым поставщиком коры хинного дерева в начале ХХ в. [12]. Химическая формула хинина была впервые описана в 1854 г. в Германии Адольфом Штрекером [13]. В 1879, 1894 и 1907 гг. структурная формула хинина уточнена Зденко Хансом Скраупом, Кенигсом и Генрихом Херлейном с Паулем Рабе, соответственно [14]. В течение ХХ в. были разработаны алгоритмы полного химического синтеза природного хинина, однако они не были коммерчески жизнеспособными для промышленного синтеза сложной молекулы. В 1880 г. Шарль Лаверан (Франция), работая в Алжире, обнаружил малярийного паразита в крови человека, наблюдая бесполую делящуюся форму - шизонты. Позже, в 1885-1890-х гг., были описаны виды плазмодиев: P. vivax, P. malariae, P. falciparum. В 1897 г. Рональд Росс (Британия), находившийся в Индии, выявил, что малярия передается при укусе малярийного комара. Он наблюдал половую форму - гаметоциты [15]. Геополитические изменения в мире на пороге ХХ в. при остающейся высокой заболеваемости (350-500 млн случаев в год) и смертности (1,3-3,0 млн случаев в год) от малярии [16] ставили задачу поиска альтернативного метода лечения, не зависимого от ограниченных поставок растительного сырья. В конце XIX в. были химически синтезированы некоторые анальгетики и жаропонижающие препараты (например, антифебрин, фенацетин), которые, однако, не были эффективны при малярии [17]. Метиленовый синий В 1891 г. Пауль Гуттманн и Пауль Эрлих опубликовали результаты, которые удалось достичь в ходе серий гистологических окрашиваний метиленовым синим. В частности, метиленовый синий, обладая известной бактерицидной активностью, накапливался в клетках малярийного плазмодия. Применив метиленовый синий у 2 пациентов, авторы отметили эффект терапии малярии при отсутствии серьезных нежелательных явлений [18]. В работах других исследователей 1891-1892 гг. были получены противоречивые данные [19]. Однако метиленовый синий был включен в некоторые клинические рекомендации начала ХХ в. (например, в США) [20]. Структурное сходство метиленового синего и природного хинина подтолкнули ученых к синтезу новых молекул на основе метиленового синего. Было последовательно синтезировано несколько химических молекул, которые затем были протестированы in vivo на канарейках, зараженных Plasmodiumrelictum [21]. Исследования на людях были проведены в ходе лечения нейросифилиса с применением целенаправленного лечебного заражения малярией [22, 23]. Памахин Первым препаратом, успешно прошедшим испытание, был памахин (плазмохин, плазмоцид), синтезированный в 1924 г. в лабораториях «Farbenfabrik Bayer» в Эльберфельде, Германия (входившем на тот момент в состав «I. G. Farbenindustrie»). Памахин был единственным препаратом, активным в отношении гаметоцитарной и печеночной стадий плазмодия, позволяя предотвращать рецидивы и распространение заболевания [24]. Несмотря на это, ученые из компании «Bayer» посчитали памахин недостаточно безопасным препаратом и предложили использовать препарат цертуна (Certuna, Cilional), обладающий меньшей эффективностью, но большей безопасностью. Однако он не получил широкого распространения [25]. В СССР плазмоцид был синтезирован в 1931 г. [26]. Памахин и цертуна были вытеснены примахином, который был синтезирован Робертом Элдерфилдом и его коллегами из Мичиганского университета в 1946 г. [27]. Квинакрин В 1933 г. в Германии был синтезирован квинакрин (хинакрин, Атабрин, известен также как Мепакрин, Итальчин, Акрихин) [28], который оказался достаточно безопасным и эффективным для профилактического использования [29]. В США по лицензионному соглашению атабрин производила компания «Winthrop Chemical Company» [30] (в дальнейшем была объединена в «Sterling Winthrop», затем, в 1988 г., поглощена компанией «Eastman Kodak», а в 1993-1994 гг. частично передана компаниям «Sanofi» - рецептурные препараты и «Bayer» - безрецептурные препараты [31, 32]). В СССР это химическое соединение было готово к промышленному синтезу по новой технологии, разработанной З. В. Беневоленской и И. Л. Кнунянц в 1934 г. [33]. В 1935 г. было запущено массовое производство в подмосковной Старой Купавне на специально построенном заводе, который получил одноименное с препаратом название «Акрихин» [34] (в настоящее время в России препаратов с МНН квинакрин не зарегистрировано). Хлорохин и сонтохин Еще более эффективными в терапии малярии оказались случайно полученные хлорзамещенные соединения. Обратив на это внимание, Ганс Андерстаг получил в 1934 г. хлорохин (Resochin) и вскоре после этого - сонтохин (Sontochin, также называемый Нивакином) [35]. Учеными в Германии было отдано предпочтение последнему препарату. Партнерами компании «Bayer» в отношении производства сонтохина выступали американская «Winthrop» и французская «Specia», которая проводила клинические исследования на территории колониального Туниса. В 1939 г. Национальный исследовательский совет США выдвинул противомалярийную исследовательскую инициативу, которая к концу Второй мировой войны превратилась в масштабную программу скрининга и разработки, включающей как промышленность, так и государственные и академические исследовательские лаборатории. Программа сотрудничала с исследователями в Великобритании и Австралии и провела скрининг более 14 тыс. соединений против малярии, первоначально определив квинакрин как лучшее соединение, но позже закрепившись на хлорохине (Араленот компании «Winthrop») [36]. Полевые испытания, проведенные австралийским медицинским офицером Нилом Гамильтоном Фэрли, показали, что хлорохин был даже более эффективен, чем сонтохин [37]. Хлорохин вошел в клиническое применение в 1947 г. [38]. Примахин В 1946 г. в США был получен примахин [39]. Он долгое время являлся единственным противомалярийным препаратом, предотвращающим рецидивы малярии vivax и ovale, и единственным мощным гаметоцитоцидом при малярии falciparium [40]. В 2018 г. было предложено заменить его на тафенохин, зарегистрированный в США в 2018 г. [41, 42]. Гидроксихлорохин В 1950-е гг. был получен гидроксихлорохин, обладающий наиболее благоприятным профилем безопасности при продолжительном применении. Гидроксихлорохин крайне мало применялся при малярии. Основной областью его применения была и остается системная красная волчанка, а также ревматоидный артрит. Мефлохин После войны во Вьетнаме в 1970-е гг. в армии США был получен мефлохин (Лариам), которой был передан компании «F. Hoffmann-La Roche». Этот лекарственный препарат был позднее отозван с рынка США (2009 г.), а затем и из других стран из-за сообщений о нежелательных явлениях, включающих серьезные нарушения нервной системы, кровообращения, мышечные расстройства и расстройства артикуляции [37]. Динамика научного интереса к различным «хинам» Динамику научного интереса отражает анализ встречаемости наименований в названиях публикаций. В частности, в названиях работ, индексируемых в базе данных MedLine, чаще всего встречается хлорохин. Стабильно упоминался хинин, однако с середины 1940-х гг. он упоминался реже, чем другие термины: квинакрин (Мепакрин, Атабрин), а затем, с середины 1950-х гг., хлорохин (рисунок). Вспышка интереса к Атабрину в 1946 г., вероятно, была связана с окончанием Второй мировой войны, а в 2003 г. - с применением этого лекарственного препарата для медикаментозной стерилизации. В декабре 2003 г. вышел специальный номер «The International Journal of Gynecology & Obstetrics», полностью посвященный стерилизации квинакрином и включающий более 20 публикаций с отчетами о 40 252 случаях использования стерилизации квинакрином в разных странах [44]. Пик публикационной активности работ по хлорохину в 1987 г. во многом обусловлен оценкой чувствительности и устойчивости малярийных плазмодиев. Гидроксихлорохин стал набирать популярность только в 2010-е гг., обогнав с 2017 г. хлорохин. Если в 2018 г. большинство работ по гидроксихлорохину было посвящено системной красной волчанке, то в 2019 г. было опубликовано много работ по применению и исследованиям хлорохина и гидроксихлорохина в онкологии. Всплеск интереса к хлорохину и гидроксихлорохину в 2020 г. обусловлен его применением во время пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Исследования препаратов на основе коры хинного дерева ведутся с начала XVII в. Большое количество перспективных открытий приходилось на середину XX в., когда была показана эффективность хлорохина при лечении малярии, сахарного диабета, ревматоидных заболеваниях, бронхиальной астмы, порфирии и вирусных инфекций. Успешное применение хлорохина при этих заболеваниях, предположительно, связано с универсальным механизмом его действия. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Исследование не имело финансовой поддержки.

Об авторах

А. Г. Толкушин

ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

Е. А. Лучинин

ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

М. Э. Холовня-Волоскова

ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: kholovnyame@zdrav.mos.ru

А. А. Завьялов

ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

Список литературы

Статистика