The organizational aspects of early diagnostic of metabolic syndrome on the basis of implementation of new genetic, cellular and bio-informational technologies

  • Authors: Khabriev R.U.1, Kakorina E.P.2, Kuzmina L.P.3, Fishman B.B.4, Prozorova I.V.4, Raff S.A.5, Abdulin A.A.4, Iukhno M.V.4
  • Affiliations:
    1. N. A. Semashko National Research Institute of Public Health
    2. The Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “The I. M. Sechenov First Moscow State Medical University” of Minzdrav of Russia
    3. The Federal State Budget Scientific Institution “The N. F. Izmerov Research Institute of occupational medicine” of the Russian Academy of Sciences
    4. The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Yaroslav the Sage Novgorod State University”
    5. The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Kuban State Medical University”
  • Issue: Vol 27, No 5 (2019)
  • Pages: 796-802
  • Section: Articles
  • URL: https://journal-nriph.ru/journal/article/view/175
  • DOI: https://doi.org/10.32687/0869-866X-2019-27-5-796-802
  • Cite item

Abstract


The characteristic feature of molecular medicine as medicine based on molecular structure of human genome data, is its individual character. It is focused on correcting pathological process in specific individual considering unique characteristics of its genome. The other most important feature is its expressed preventive direction. The complete genome information can be obtained well before the onset of disease. The appropriate preventive measures can completely eliminate or significantly prevent development of severe disease. The establishment of gene network of every multi-factorial disease, identification of central genes and genes-modifiers in it, analysis of association of their alleles with disease, development on this basis of set of preventive measures for specific patient constitute conceptual and methodological basis of predictive medicine.As a result of the examination, information can be obtained concerning particular risk of disease development. The physician, considering the results of molecular genetic analysis, elaborates tactics of pathogenetically justified preventive therapy, i.e. corrects congenital metabolic defect.

Full Text

Введение Распространенность метаболического синдрома (МС), представляющего собой комплекс патогенетически взаимосвязанных обменных нарушений: абдоминальное ожирение, повышение артериального давления, инсулинорезистентность, дислипидемия,- по данным ряда крупных эпидемиологических исследований, составляет от 20 до 45% [1]. При развитии МС наблюдается 5-кратное увеличение риска развития сахарного диабета (СД) 2-го типа и 2-кратное повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в течение последующих 5-10 лет. Кроме того, у пациентов с МС в 2-4 раза увеличивается риск инсульта, в 3-4 раза - инфаркта миокарда, в 2 раза повышается риск смерти от этих заболеваний по сравнению с пациентами без МС вне зависимости от анамнеза сердечно-сосудистых событий [2]. Мониторинг генетического тестирования о возможностях досимптоматического (прогностического) развития заболевания приобретает большую практическую значимость. Среди генов-кандидатов, способных определить предрасположенность к развитию осложнений метаболического синдрома, можно выделить несколько групп: гены системы регуляции артериального давления [3-5], гены системы гемостаза [6-9] и гены системы регуляции воспалительного процесса [10-17]. Материалы и методы В пилотном исследовании группа обследованных состояла из 135 пациентов, которые были разделены на две подгруппы: 1-я (n=101; № 1-68, 104-135) - пациенты с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), 2-я (n=34; № 69-103) - пациенты с гипертонической болезнью, ожирением, СД2. В группу контроля (n=50) были включены пациенты терапевтического отделения Кубанской областной клинической больницы для определения фенотипологических различий с больными из Северо-Западного федерального округа. Генотипирование им не проводилось, учитывались лишь фенотипологические особенности и тактика лечения. Все больные - c ОНМК. Выполнено выделение ДНК для последующего генотипирования из цельной крови наборами реагентов «S-Сорб» компании «Синтол» с использованием сорбента диоксида кремния. Для изучения генетической предрасположенности к развитию осложнений метаболического синдрома выделен комплекс генетических полиморфизмов. Проведено генотипирование по следующим генам: -система регуляции артериального давления - полиморфизм Thr174Met (rs4762) гена ангиотензиногена (AGT), полиморфизм G83A (rs2368564) гена ренина (REN); -симпатоадреналовая система - полиморфизм Arg16Gly (rs1042713) гена бета2-адренергических рецепторов (ADRB2); -система гемостаза - полиморфизм G-455A (rs1800790) гена фибриногена (FGB); -система регуляции воспалительного процесса - полиморфизм С174G (rs1800795) гена интерлейкина-6 (IL6); -система, регулирующая биосинтез оксида азота, - полиморфизм Glu298Asp (rs1799983) гена эндотелиальной NO-синтазы (eNOS); -система метаболизма гомоцистеина и фолатов - полиморфизм C677T (rs1801133) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) исследуемых генов выявляли с помощью метода полимеразной цепной реакции «в режиме реального времени» наборами реагентов компании «Синтол» со специфическими олигонуклеотидными праймерами и зондами типа TaqMan. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Statistica 10.0. Анализ различий между группами по распределению генотипов и аллелей проводился с использованием таблицы сопряженности и вычислением критерия χ2. При значении ожидаемых частот меньше 10 применялся критерий χ2 с поправкой Йетса. Анализ соответствия распределения генотипов обследованных пациентов закону Харди-Вайнберга проводился по критерию χ2. Связь между фактором риска и исходом оценивали по показателю отношения шансов (OR), рассчитанному с 95% доверительным интервалом (CI). Статистически значимым считали уровень достоверности р<0,05, значения р в диапазоне 0,051-0,099 расценивали как статистически значимые на уровне тенденции. Распределение частот генотипов исследуемых генов у обследованных лиц соответствует закону Харди-Вайнберга (χ2<2,71 при df=1). Результаты генетических исследований сопоставляли с распространенностью полиморфизмов генов также в европейской популяции по данным проекта «1000 геномов» - совместной международной инициативы по созданию карты генетических вариаций человека, включающей однонуклеотидные полиморфизмы, структурные варианты и контекст гаплотипа (The Ensembl Project, http://www.ensembl.org/). Эти данные использовались в качестве популяционного контроля. Результаты исследования Для оценки риска развития и прогноза течения мультифакториальной патологии наиболее информативной является оценка комплекса однонуклеотидных полиморфизмов генов различных систем, что определяется наличием эффекта синергического взаимодействия генетических полиморфизмов, когда при наличии неблагоприятных вариантов генов нескольких систем вероятность развития заболевания и его более тяжелого течения возрастает. Индивидуальный подход к пациенту, основанный на адекватной интерпретации результатов генетического исследования и их сопоставлении с данными клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, позволит осуществить раннюю диагностику генетически детерминированных заболеваний и предложить максимально эффективную. Исследование показало, что при индивидуальном анализе сочетания однонуклеотидных полиморфизмов среди обследованных лиц составил хотя бы один гомозиготный вариант по аллели риска среди изученных генов (39,3% лиц, два гомозиготных варианта - 13,3%, три - 3,7%). Таблица 1 Результаты генотипирования однонуклеотидных генетических полиморфизмов у обследованных лиц Номер больного FGB G455A rs1800790 AGT Thr174Met rs4762 IL6 C174G rs1800795 REN G83A rs2368564 eNOS Glu298Asp rs1799983 MTHFR C677T rs1801133 ADRB2 Arg16Gly rs1042713 1 GA CC GG AA GT CT AG 2 GG CC CC GA TT CC GG 3 GG CC GG AA GG CC GG 4 GA CC CG GA GG CT AA 5 GG CC GG AA GT CC AG 6 GA CC CG GG GG CT GG 7 GG CC CG GG GG CT GG 8 GG CT GG GA GT CT GG 9 GG CT CG GG GT TT AG 10 GA CT CG GG GT CC AG 11 GG CC CG AA GT CC AG 12 GG CT GG GG GT CT AG 13 GA CC CG GA GG CC AG 14 GG CC GG GA GT CT GG 15 GG CC CG GA GT CC AG 16 GA CC CG GA GT CT AG 17 GA CC CG GA GT CC AA 18 GG CC CC GG GG TT AG 19 GA CC CG GA GG CT GG 20 GA CC CG AA GT CC AA 21 GA CC CC GG GT TT AA 22 GG CT CG GA GG CC AG 23 GA CC CG GG GG TT GG 24 GG CC CG GG GG CT AG 25 GG CT CG GA GG CT GG 26 GA CC GG GA GT CC GG 27 GG CC CC GA GG CC GG 28 GG CC GG GA GT CC AA 29 GG CC CG GG GG CT AG 30 GG CC GG GG GT CT GG 31 GG CT CG GG GG CT AG 32 GG CC GG GG GG CT AG 33 AA CC CG GA TT CC AG 34 GA CC CC GG GG CT AG 35 GA CT CG AA GG CT AG 36 AA TT CC GA GT CC AG 37 AA CT CC GG GG CT AG 38 GG CC CC GA GG CT AG 39 GA CC GG GA GT CT AG 40 GG CC CC GG GG TT AG 41 GG CT CG GG GG CT AG 42 GG CC GG GG GT CT GG 43 GA CC GG GG GG CC AG 44 GA CC GG GG TT CT AG 45 GA CC CG GG GT CT AG 46 GG CC GG GA GG TT AG 47 GA CC CG GG GT CC AG 48 GG CC CC GG GG CC AA 49 GG CT GG GA GG CT AA 50 GG CT GG GG GT CC AG 51 AA CC GG GG GG CC AG 52 GG CC CG GA GG CT AG 53 GA CC GG GA GG TT GG 54 GA CC CG GA GG CT GG 55 GA CC CG AA GT CC AA 56 GG CC GG GG GG CC AA 57 GG CC CG AA GT CC AG 58 GA CC CG AA GG CT AG 59 GA CC CG GA GG CC GG 60 GA CC CG GA GT CC AG 61 AA CC CG AA GG CT AG 62 GA CC GG GG GT CT GG 63 GG CC CG AA GT CC AG 64 GA CC CG GG GT CC GG 65 GA CC CC GG GG CC AG 66 GA CC GG GA GG CT AG 67 GA CT CC GA GG CT GG 68 GG CT CG GG TT CT GG 69 GA CC CG GA GT CT AG 70 GG CC CG GA GT CT GG 71 GA CC CG GG GG CT AG 72 GG CC CG GA GG CC AA 73 GA CC CC GG GG CC AG 74 GA CT GG GA GG TT GG 75 GG CC CG GA GT CC AA 76 GG CT CC GG GT CT GG 77 GA CC CC GG GT CC GG 78 GA CC CC GG GG CC AA 79 GG CC CG GA GG TT AA 80 GA CC CC AA GT CT AG 81 GG CT GG GG GT CT AG 82 GG CT GG GG GT CC AA 83 AA CC CC GG GG CT AG 84 GA CT GG GA GT CC AA 85 GG CT GG GA GG CC AG 86 GA CC CC GA TT CC GG 87 GA CC CG GG GG CC AG 88 GA CC CG GG GT CC AG 89 GG CC GG GG GG CT GG 90 GG CT CC GA GT CT AG 91 GG CT CG AA GG CC GG 92 GA CT CG GA GG CC GG 93 GG CT CC GG GG CC AA 94 GG CT CG GG GG CC GG 95 GG CC GG GG GT TT GG 96 GG CC CG GG TT CC AG 97 GG CC CG AA GT CC AG 98 GG CC CG GG GT CT GG 99 GG CC CC GA GG CC GG 100 GG CC CG GA GT CT AG 101 GG CT GG GA GT CT AG 102 AA CC GG GG GG CT GG 103 GG CC CG AA GG TT AA 104 GG CT CC GG GT TT GG 105 GA CC GG GA GG CC AG 106 GA TT CG GG GG CT AG 107 GG CT GG GA TT CC GG 108 AA TT CG GG TT CT GG 109 GA CC CG GA TT CT AA 110 GA CC CG GA GT CT AA 111 GG CC CG GA GT CT AG 112 GA CT CG AA GT CT AG 113 GA CC GG GG GG CT AA 114 GG CT CG GA GT CT AA 115 AA CC CG GA GT CC AA 116 GG CC CG GG GG CT AG 117 GG CC CG GG GG CT AG 118 GA CT CG GG GG CC GG 119 GA CC CC GG GT CC GG 120 GG CC GG GA GG CC AG 121 GA CC CC GG GG CC AG 122 GA CT GG GG GT CT AG 123 GA CC CC GG GT CC GG 124 GG CC GG GG GG CT AA 125 GG CC GG GA GG CC GG 126 GA CC CG GG GG CT GG 127 GG TT CC GG GT CT GG 128 GG CT CC GG GG CT AG 129 GG CT GG GA GT CT AG 130 GA CT GG GG GG CC AG 131 GG CC CG GA GG CT AA 132 GA CT CG GG GT CT AG 133 GA CC GG GG GG CC GG 134 GG CT CC GA GT CC GG 135 GG CC CG GG GG CC AG Примечание. Курсивом и полужирным шрифтом выделены поврежденные генотипы оцениваемых генов у лиц с различной клинической синдроматикой. Данная геномная картограмма может определять резистентность к лечению больных в соответствии с протоколом заболевания. При сравнении распределения генотипов оцениваемых генов в различных группах выявлено, что достоверно чаще (в 44,6%) в 1-й подгруппе обследованных (лица с ОНМК) встречается генотип AG гена FGB (G455A), в европейской популяции - в 29,2% (р<0,01). Таким образом, носительство генотипа AG гена FGB (G455A), связанного с повышенным уровнем фибриногена плазмы и активированием процессов тромбообразования, ассоциировано с повышением риска развития ОНМК (OR 1,946; 95% CI 1,257-3,012). Также у обследованных пациентов выявлены различия по частоте встречаемости генотипа TT гена eNOS (Glu298Asp) по сравнению с контролем. Наличие столь малого количества подтвержденного геномного диагноза ОНМК объясняет причину высокой смертности больных с данной патологией у остальных пациентов и требует изменения тактики лечения больных вне требований протокола. ps201905.4elibrary00001.jpg Анализ отечественных и зарубежных исследований участия генетических полиморфизмов в развитии патогенетических механизмов развития метаболического синдрома и его осложнений позволил определить наиболее патогенетически значимые системы для поиска генов-кандидатов развития фатальных осложнений метаболического синдрома (система регуляции артериального давления, симпатоадреналовая система, система гемостаза, система регуляции воспалительного процесса, система, регулирующая биосинтез оксида азота, система метаболизма гомоцистеина и фолатов). На основе анализа полученных результатов можно выделить наиболее информативные маркеры для оценки риска возможности развития фатальных осложнений метаболического синдрома: полиморфизм G-455A (rs1800790) гена фибриногена (FGB), полиморфизм Glu298Asp (rs1799983) гена эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), полиморфизм G83A (rs2368564) гена ренина (REN). Проведенное исследование установило значительные различия в лечении ОНМК, что связано с трудностью диагностики в медицинских организациях на уровне субъекта федерации. Без внедрения геномной технологии высокий уровень смертности пациентов с данной патологией будет сохраняться. Высокий процент заболеваемости артериальной гипертензией и ожирением имеют, очевидно, другие механизмы и обусловливают необходимость широкого обследования больных с учетом нейрокининовых и адренотиреоидных исследований из-за высокого уровня депрессии в клинической стадии среди населения. Выводы 1. Для определения риска развития и прогноза течения мультифакториальной патологии наиболее информативна оценка комплекса однонуклеотидных полиморфизмов генов различных систем, что определяется эффектом синергического взаимодействия генетических полиморфизмов, когда при наличии неблагоприятных вариантов генов нескольких систем вероятность развития заболевания и его более тяжелого течения возрастает. 2. Для разработки методологии оценки риска развития фатальных осложнений метаболического синдрома среди населения трудоспособного возраста Великого Новгорода необходимо продолжить исследования на большей выборке и оценить распространенность исследуемых вариантов генов среди практически здоровых лиц того же региона, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. 3. Современная концепции профилактики и лечения фатальных заболеваний должна проводиться на доклиническом уровне, лечение больных с нарушенным генофоном не приносит ожидаемый благоприятный исход заболевания. При проведении профилактических осмотров трудоспособного населения следует включать генофенотипирование с последующем точечным воздействием на доминантные факторы риска, приводящие к генной катастрофе. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

R. U. Khabriev

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health


E. P. Kakorina

The Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “The I. M. Sechenov First Moscow State Medical University” of Minzdrav of Russia


L. P. Kuzmina

The Federal State Budget Scientific Institution “The N. F. Izmerov Research Institute of occupational medicine” of the Russian Academy of Sciences


B. B. Fishman

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Yaroslav the Sage Novgorod State University”

Email: Fishman@mxc.ru

I. V. Prozorova

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Yaroslav the Sage Novgorod State University”


S. A. Raff

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Kuban State Medical University”


A. A. Abdulin

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Yaroslav the Sage Novgorod State University”


M. V. Iukhno

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Yaroslav the Sage Novgorod State University”


References

  1. Samson S. L., Garber A. J. Metabolic syndrome. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2014;43(1):1-23.
  2. Kaur J. A comprehensive Review on Metabolic Syndrome. Cardiol. Res. Pract. 2014. doi: 10.1155/2014/943162
  3. Procopciuc L., Popescu T., Jebeleanu G., Pop D., Zdrenghea D. Essential Arterial Hypertesion and Polymorphismof Angiotensinogen M235T Gene. J. Cell. Mol. Med. 2002;6(2):245-50.
  4. Azizi M., Hallouin M.-C., Jeunemaitre X., Guyene T. T., Ménard J. Influence of the M235T Polymorphism of Human Angiotensinogen (AGT) on Plasma AGT and Renin Concentrations After Ethinylestradiol Administration. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85(11):4331-7.
  5. Zhou A., Carrell R. W., Murphy M. P., Wei Z., Yan Y., Stanley P. L. D., Stein P. E., Broughton Pipkin F., Read R. J. A Redox Switch in Angiotensinogen Modulates Angiotensin Release. Nature. 2010;468(7320):108-11.
  6. Danesh J. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA. 2005;294(14):1799-809.
  7. Mannila M. N. Contribution of haplotypes across the fibrinogen gene cluster to variation in risk of myocardial infarction. Thromb. Haemost. 2005;93(3):570-7.
  8. Casas J. P., Hingorani A. D., Bautista L. E., Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch. Neurol. 2004;61(11):1652-61.
  9. Kathiresan S. Common genetic variation in five thrombosis genes and relations to plasma hemostatic protein level and cardiovascular disease risk. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006;26(6):1405-12.
  10. Lusis A. J., Fogelman A. M., Fonarow G. C. Genetic basis of atherosclerosis. II. Clinical implications. Circulation. 2004;110:2066-71.
  11. Богова О. Т., Чукаева И. И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз. Российский кардиологический журнал. 2003;(4):18-23.
  12. Gabriel A. S., Ahnve S., Wretlind B., Martinsson A. IL-6 and IL-1 receptor antagonist in stable angina pectoris and relation ofIL-6 to clinical findings in acute myocardial infarction. J. Intern. Med. 2000;248:61-6.
  13. Crea F., Biasucci L. M., Buffon A., Liuzzo G., Monaco C., Caligiuri G., Kol A., Sperti G., Cianflone D., Maseri A. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1997;80:10-6.
  14. Brull D. J., Montgomery H. E., Sanders J., Dhamrait S., Luong L., Rumley A., Lowe G. D. O., Humphries S. E. Atherosclerosis and Lipoproteins Interleukin-6 Gene -174 G > C and -572 G > C Promoter Polymorphisms Are Strong Predictors of Plasma Interleukin-6 Levels After Coronary Artery Bypass Surgery. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001;21:1458-63.
  15. Henningsson S., Håkansson A., Westberg L., Baghaei F., Rosmond R., Holm G., Ekman A., Nissbrandt H., Eriksson E. Interleukin-6 Gene Polymorphism -174 G/C Influences Plasma Lipid Levels in Women. Obesity. 2006;14(11):1868-73.
  16. Humphries S. E., Luong L. A., Ogg M. S., Hawe E., Miller G. J. The interleukin-6 - 174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur. Heart J. 2001;22:2243-52.
  17. Basso F., Lowe G. D. O., Rumley A., McMahon A. D., Humphries S. E. Interleukin-6 - 174 G > C Polymorphism and Risk of Coronary Heart Disease in West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), on behalf of the WOSCOPS Group. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002;22:599-604.

Statistics

Views

Abstract - 87

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2019 АО "Шико"

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Mailing Address

Address: 105064, Vorontsovo Pole, 12, Moscow

Email: ttcheglova@gmail.com

Phone: +7 903 671-67-12

Principal Contact

Tatyana Sheglova
Head of the editorial office
FSSBI «N.A. Semashko National Research Institute of Public Health»

105064, Vorontsovo Pole st., 12, Moscow


Phone: +7 903 671-67-12
Email: redactor@journal-nriph.ru

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies