Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медициныПроблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины0869-866X2412-2106Joint-Stock Company Chicot72710.32687/0869-866X-2021-29-s2-1247-1250Научная статьяИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ НАУЧНОГО ИНТЕРЕСА К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ХЛОРОХИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ БИБЛИОМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗАТолкушинА. Г.tolkushin@inbox.ruЛучининЕ. А.-Холовня-ВолосковаМ. Э.-БонкалоТ. И.-ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»1512202129S21247125023112021Copyright © 2021, АО "Шико"2021Всплеск интереса к хлорохину и его аналогу с более благоприятным профилем безопасности - гидроксихлорохину - в 2020 г., безусловно, связан со вспышкой новой коронавирусной инфекции COVID-19. Высокая патогенность и отсутствие специфического иммунитета в популяции вызвали быстрое распространение инфекции при чрезвычайном повышении нагрузки на системы здравоохранения многих стран. В таких условиях требовалось быстро найти и внедрить эффективные методы лечения и профилактики. Одним из наиболее перспективных кандидатов на эту роль стал гидроксихлорохин как многоцелевой препарат с хорошо изученным профилем безопасности и богатой историей применения. В статье изложены некоторые исторические этапы изучения хлорохина и его производных, начиная с XIX в. и заканчивая 2020 г. Был рассмотрен опыт его применения для лечения таких заболеваний, как малярия, ревматоидный артрит, сахарный диабет, бронхиальная астма, фоточувствительность и кожная порфирия. Отдельно были рассмотрены некоторые исторические аспекты его использования для лечения вирусных и онкологических заболеваний. Примененный в данной научной работе библиометрический метод наглядно демонстрирует динамику изменения интереса научного сообщества к хлорохину и его производным. Хлорохин и его производные однозначно можно отнести к «фармацевтическим долгожителям» с насыщенной жизнью, которая продолжается.COVID-19chloroquinehistorymalariaCOVID-19cancerdrug developmentrepurposingхлорохинаминохинолиновые препаратыисториямаляриянаукометрический анализрепозиционирование лекарственных препаратовВведение Хлорохин является одним из наиболее часто упоминаемых лекарственных препаратов в связи со вспышкой нового инфекционного заболевания COVID-19. Этот лекарственный препарат разработан целенаправленно для лечения малярии, широко применялся при системной красной волчанке и ревматоидном артрите. В Российской Федерации зарегистрированы следующие показания хлорохина: малярия (профилактика и лечение всех видов), внекишечный амебиаз, амебный абсцесс печени, системная красная волчанка (СКВ) (хроническая и подострая формы), ревматоидный артрит, склеродермия, фотодерматоз 1. Однако спектр применения хлорохина не ограничивался только этими терапевтическими областями. Целью исследования являлось изучение динамики научного интереса к различным аспектам использования хлорохина в клинической медицине, а также оценка перспектив его дальнейшего использования. Материалы и методы При оценке исторических аспектов расширения спектра применения хлорохина был использован преимущественно библиометрический метод. Основной источник информации, использованный для поиска, принадлежит Национальной медицинской библиотеке США, в структуре базы данных Medline/PubMed. Проводился целенаправленный поиск по ключевым фразам, включающим наименование лекарственного препарата (chloroquine). При этом поиск по названию препарата был ограничен названием публикаций (Тitle), а поиск спектра применения - MeSH (Medical Subject Headings), словарным тезаурусом, используемым для индексирования статей. Первичный поисковой запрос включал только «chloroquine [Title]» и выдал более 6 тыс. библиографических ссылок. Затем формировали серии поисковых запросов, которые поочередно включали и исключали спектры применения. Начинали с простейшего запроса «chloroquine[Title] AND (plasmodium[MeSH] or malaria[MeSH])» и «chloroquine[Title] NOT (plasmodium[MeSH] or malaria [MeSH])». Результаты поиска по последнему запросу анализировали в хронологическом порядке, начиная с наиболее ранних библиографических ссылок. При выявлении новой терапевтической области ее выделяли в отдельный запрос, а поисковую фразу исключения дополняли, например: «chloroquine[Title] NOT (plasmodium[MeSH] or malaria [MeSH]) NOT lupus[MeSH]». Полученные таким образом результаты были дополнены поиском в открытом Интернете по аналогичным поисковым запросам. Отдельно рассматривали библиографические ссылки в каждом поисковом запросе, которые были выпущены ранее остальных. Результаты описывали как с применением обобщения динамики научного интереса к хлорохину в различных терапевтических областях, так и детализируя отдельные, наиболее яркие исторические аспекты. Результаты и обсуждение В результате литературного поиска по терапевтическим областям были идентифицированы 3886 библиографических ссылок, подвергнутых хронобиблиометрическому анализу. Из них 2823 источника посвящены применению хлорохина в контексте малярии и 3360 источников - в других контекстах. Детально рассмотрено 64 литературных источника, которые отражают важные исторические аспекты научного интереса к изучению хлорохина. Изучению расширения спектра применения препаратов, обычно используемых для лечения малярии, способствовало, с одной стороны, распространение коры цинхоны и выделение хинина в 1820-е гг., с другой стороны - общее развитие медицинской науки в XIX в. Так, в 1808 г. описан опыт использования коры цинхоны у пациента с сахарным диабетом [1], а также при острой подагре и ревматизме [2]. Первый опыт использования хинина при системной (дискоидной) красной волчанке описан в 1894 г. [3]. В дальнейшем эти направления применения аминохинолиновых препаратов не были описаны в литературе до получения синтетических молекул [4]. В 1928 г. Ганс Мертенштейн описал свой успешный клинический опыт использования памахина (плазмохина) у 28 пациентов с системной или дискоидной красной волчанкой [5]. В 1930 г. был опубликован очерк о применении хинина сульфата при остром ревматизме, в котором представлен клинический разбор пациентки с сопутствующей лихорадкой [6]. Метод лечения красной волчанки акрихином (атабрин, мепакрин, квинакрин) был изложен белорусским ученым-дерматовенерологом академиком Андреем Яковлевичем Прокопчуком в 1939 г. [7]. В 1953 г. применение хлорохина было описано у отдельных больных системной красной волчанкой [8] и ревматоидным артритом [9]. Этому предшествовало изучение мепакрина в 1951 г. при волчанке [10], и в 1952 г. - при ревматоидном артрите [11]. В 1980-е гг. хинакрин изучали как средство для нехирургической стерилизации [12]. При оценке динамики научного интереса к направлениям тематики публикаций по хлорохину при некоторых заболеваниях выявлено, что с 1954 до 1965 г. интерес к хлорохину в терапии системной красной волчанки и ревматоидного артрита был выражен в большей степени по сравнению с малярией. Причем, если с 1953 до 1958 г. было больше работ по волчанке, то с 1959 г. до 2010-х гг. имелась тенденция к большему количеству работ по ревматоидному артриту. После 1965 г. количество работ по малярии прогрессивно нарастало, вплоть до конца 2010-х гг. Количество работ по офтальмотоксичности (ретинопатии) продолжало оставаться стабильным на протяжении всей истории, начиная с 1960 г. 2010-е гг. отмечены всплеском интереса к хлорохину в онкологии (рисунок). В представленной на рисунке диаграмме отражено количество научных публикаций в течение каждого календарного года по выделенным тематикам (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, вирусы, злокачественные новообразования, ретинопатия, малярия). Причем количество публикаций по хлорохину при малярии с 1980-х до 2010-х гг. превышало 40 единиц (они не отражены на диаграмме для того, чтобы оценить другие направления). В научной литературе встречаются упоминания о применении хлорохина при иных заболеваниях. Из-за малого количества упоминаний применения хлорохина при других заболеваниях их динамика не носит системного характера. По этой причине они не нашли своего отражения на диаграмме (см. рисунок), но заслуживают отдельного рассмотрения. В частности, описание опыта применения хлорохина при бронхиальной астме и сахарном диабете. ps2021s2.4htm00001.jpg Поскольку использование хлорохина при малярии и системной красной волчанке, а также его офтальмотоксичность изучены и описаны в литературе достаточно широко, интерес представляют направления применения хлорохина при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, злокачественные новообразования и вирусные заболевания, включая COVID-19, а также при кожной порфирии, фоточувствительности и некоторых других заболеваниях. Заключение Хлорохин - один из немногих лекарственных препаратов, который имеет столь широкий спектр клинического применения и столь длительную и насыщенную историю использования в медицине. Множественность спектра применения хлорохина позволяет рассматривать его в качестве потенциального многоцелевого препарата, учитывая его специфический профиль безопасности. Хлорохин, по-видимому, обладает общим мембраностабилизующим действием, а также известным и ограниченным спектром негативных лекарственных взаимодействий, поэтому его применение продолжает оставаться актуальным, в том числе в качестве вспомогательного компонента комплексной медикаментозной терапии. При этом следует учитывать возможности и ограничения, связанные с официально зарегистрированными показаниями к применению рассматриваемого лекарственного препарата. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.1.Alley G. History of a case of diabetes mellitus, successfully treated by animal diet, and the use of the cinchona, with remarks // Edinb. Med. Surg. J. 1808. Vol. 4, N 13. P. 35-41.2.Kinglake. On the effects of cinchona bark, in acute gout and rheumatism // Med. Phys. J. 1808. Vol. 19, N 111. P. 427-429.3.Payne J. F. A postgraduate lecture on lupus erythematosus // Clin. J. 1894. Vol. 4. P. 223-239.4.Лисицына Т. А., Кошелева Н. М. Антималярийные препараты в терапии системной красной волчанки: прошлое, настоящее, будущее // Современная ревматология. 2010. T. 4, № 2. С. 81-88. DOI: 10.14412/1996-7012-2010-608.5.Martenstein H. Subacute lupus erythematosus and tubercular cervical adenopathy. Treatment with plasmochin (in German) // Z. Haut Geschlechtskr. 1928. Vol. 27. P. 2488249.6.Remarks on the exhibition of sulphate of quinine in acute rheumatism // Med. Chir. Rev. 1830. Vol. 13, N 26. P. 437-438.7.Прокопчук А. Я. Лечение красной волчанки акрихином. Минск, 1939. 12 с.8.Shee J. C. Lupus erythematosus treated with chloroquine // Lancet. 1953. Vol. 265, N 6778. P. 201-202. DOI: 10.1016/s0140-6736(53)90138-x.9.Haydu G. G. Rheumatoid arthritis therapy; a rationale and the use of chloroquine diphosphate // Am. J. Med. Sci. 1953. Vol. 225, N 1. P. 71-75.10.Page F. Treatment of lupus erythematosus with mepacrine // Lancet. 1951. Vol. 2, N 6687. P. 755-758. DOI: 10.1016/s0140-6736(51)91643-1.11.Freedman A., Bach F. Mepacrine and rheumatoid arthritis // Lancet. 1952. Vol. 2, N 6729. P. 321. DOI: 10.1016/s0140-6736(52)92481-1.12.Zipper J., Cole L. P., Goldsmith A. et al. Quinacrine hydrochloride pellets: preliminary data on a nonsurgical method of female sterilisation // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1980. Vol. 18, N 4. P. 275-290. DOI: 10.1002/j.1879-3479.1980.tb00496.x.