Full Text

Введение Орфанные препараты (от англ. an orphan - сирота) - лекарственные средства (ЛС), разработанные для терапии редких заболеваний, которые условно называются орфанными («сиротскими») болезнями. Присвоение подобного статуса патологиям и лекарственным препаратам (ЛП), разработанным для их лечения, является политическим вопросом во многих странах. Вмешательство государства в вопрос создания орфанных препаратов привело к прорывам в медицине, которые не могли бы быть достигнуты иначе из-за экономических аспектов исследований и разработки ЛС. Не существует единого, широко принимаемого определения орфанных заболеваний. Не существует какого-то единого уровня распространенности заболевания в популяции, при котором его начинают считать редким. Некоторые определения полагаются на количество людей, живущих с заболеванием, другие могут включать иные факторы, например доступность лечения болезни или возможность облегчения ее течения. В США Акт о редких заболеваниях (Rare Disease Act) 2002 г. определяет орфанные болезни как «болезни или состояния, затрагивающие менее 200 тыс. людей в США». В Японии орфанные болезни определяются как болезни, затрагивающие менее 50 тыс. пациентов в Японии. Евросоюз приводит следующее определение орфанных болезней: «Орфанное заболевание - это угрожающее жизни и здоровью хроническое заболевание, которое имеет настолько низкую встречаемость, что необходимо применение специальных усилий для предотвращения заболеваемости, ранней смертности и повышения качества жизни больных» [1]. Многие орфанные заболевания имеют генетическую природу, следовательно, сопровождают человека на протяжении всей жизни. Причиной таких заболеваний могут быть также бактериальные или вирусные инфекции. Редкие заболевания часто проявляются в течение первых 5 лет жизни и затрагивают все слои населения. По данным Министерства здравоохранения РФ, количество лиц, включенных в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, на 2018 г. составляло около 17 тыс. Совокупный прирост в 2013-2018 гг. составил 83% [2]. Согласно данным клинических регистров и общественных организаций на 2019 г., в России проживает более 25 тыс. человек, страдающих орфанными заболеванями, не включенными в льготные программы федерального и регионального уровней [3]. Орфранные заболевания и препараты для их лечения в России В России, согласно ФЗ от 21.11.2011 № 323 «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации», орфанными являются заболевания, имеющие распространенность не более 10 случаев на 100 тыс. населения. При этом, согласно ст. 44 настоящего закона, заболевание, чтобы считаться редким, должно быть включено в определенный список, утверждаемый уполномоченным органом исполнительной власти на основании статистических данных. В целом, говоря о формировании списка орфанных заболеваний, медицинский специалист может оставить заявку на включение орфанного заболевания в список, формируемый экспертами медицинского сообщества, заполнив определенную форму, представленную на сайте Министерства здравоохранения РФ. По данным на ноябрь 2019 г., перечень включал в себя 215 нозологий и нозологических групп. Перечень составлен вне зависимости от того, существуют ли в мире на данный момент методы лечения данных заболеваний [4]. Из перечня орфанных заболеваний формируется перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности [4], утвержденный Правительством РФ. Он включает в себя 19 нозологий (данные на июнь 2020 г.) [5]. Лечение пациентов с данными заболеваниями финансируется средствами субъекта РФ, что предусмотрено Федеральным законом от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Данный перечень включал 24 нозологии, но претерпел изменения с 1 января 2019 г. путем исключения из него 5 заболеваний и их включения в перечень высокозатратных нозологий, финансирование которого осуществляется из средств Федерального бюджета [6]. Несмотря на наличие перечня орфанных заболеваний, остается открытым вопрос в отношении перечня орфанных ЛП, применяемых для лечения этих заболеваний, утверждаемого уполномоченных органом. В РФ орфанными считаются ЛП, предназначенные исключительно для диагностики или патогенетического лечения (лечения, направленного на механизм развития заболевания) редких (орфанных) заболеваний [7]. Официального перечня в России нет, о принадлежности ЛП к орфанным можно узнать лишь на сайте государственного реестра, где в соответствующем разделе имеются данные о статусе ЛП [8]. Выполняя государственную политику в части лекарственного обеспечения пациентов с орфанными заболеваниями, органы исполнительной власти субъектов РФ закупают определенные препараты для лечения пациентов, страдающих орфанными заболеваниями. В нашем распоряжении оказались списки ЛП, закупаемых для данных пациентов в двух субъектах РФ, данные по которым, включая оценку их статуса орфанности в РФ и в Европе, представлены в табл. 1. Из табл. 1 видно, что из 35 закупаемых регионами ЛП лишь два препарата имеют статус орфанных в РФ и два препарата включены в Европейский список орфанных ЛП. Орфанные заболевания и препараты для лечения страдающих ими пациентов в Европе Изучение международной политики в части регламентации и распространения информации об орфанных заболеваниях и ЛП для лечения пациентов выявило определенные различия с таковым в России. В странах Евросоюза редкими считаются заболевания, которые затрагивают не более 5 из 10 тыс. человек. Европейское медицинское агентство определяет термин «орфанный препарат» как «Лекарство для диагностики, профилактики или лечения угрожающего жизни или хронически изнуряющего состояния, которое встречается редко, или лекарство от того или иного заболевания, которое вряд ли принесет достаточную прибыль для оправдания затрат на исследования и разработки» [9]. ps202106.4htm00051.jpg На сайте Европейского союза представлен общий перечень орфанных ЛП, содержащий 1667 позиций на ноябрь 2019 г. (и 1683 на апрель 2020 г.). В список входят не только зарегистрированные ЛП, но и находящиеся в стадии разработки [10]. Особенностью политики Евросоюза в части орфанных ЛП является десятилетнее маркетинговое преимущество после их выхода на рынок, в течение которого аналогичные ЛП по тем же показаниям не могут быть размещены на рынке [11]. В рамках проводимой политики по орфанным заболеваниям ведется сайт (Европейский портал о редких заболеваниях и орфанных ЛП) [12]. В отчете об орфанных заболеваниях на январь 2019 г., опубликованном на данном портале, было представлено более 3 тыс. нозологий и их синонимов. Это полный список редких заболеваний в Европе, обновляемый один раз в два года. Анализ орфанных препаратов России и Европы На основании списков орфанных заболеваний России [в исследование включали заболевания из перечня 12 высокозатратных нозологий, перечня жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности] и перечня орфанных ЛП, опубликованого на сайте Европейского союза, проведен анализ на соответствие наличия орфанных ЛП в России при их регистрации в Европе для вышеуказанных заболеваний (табл. 2). Как видно из табл. 2, 49 препаратов (из 1667, обозначенных на сайте Евросоюза) имеют в инструкции по медицинскому применению заболевания, входящие в перечень высокозатратных нозологий и жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности. Предназначены для лечения патологий из списка высокозатратных 37 препаратов, для лечения заболеваний из списка жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих - 12. При этом лишь 27 из них зарегистрированы в России, а 17 представлены только одним препаратом, как правило, зарубежного производства. Лишь 6 из 49 ЛП имеют статус орфанных препаратов в России, согласно данным госреестра ЛС [8]. Таблица 2 Систематизация информации по орфанным препаратам Евросоюза для заболеваний, регламентированных в качестве орфанных и высокозатратных в России № МНН Кол-во зарегистрированных торговых наименований Статус орфанности в России Наличие нозологии в российских инструкциях по применению Муковисцидоз (E84) * 1. Ивакафтор 0 - - 2. Маннитол 16 Да (порошок для ингаляций) Да 3. Тезакафтор + Ивакафтор 0+0 - - Диффузная неходжкинская лимфома (C83 (C83.0-C83.9)) * 4. Ибрутиниб 1 Нет Да 5. Аксикабтаген силолейсел 0 - - 6. Тисагенлеклейсел 0 - - 7. Леналидомид 8 Нет Да Другие сфинголипидозы: болезнь Фабри (Фабри-Андерсона), Нимана-Пика (E75.2) ** 8. Мигаластат 0 - - Другие сфинголипидозы: болезнь Гоше (E75.2)* 9. Элиглустат 1 Нет Да 10. Велаглюцераза альфа 1 Нет Да Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования (C90 (C90.0-C90.2)) * 11. Иксазомиб 1 Да Да 12. Панобиностат 1 Нет Да 13. Даратумумаб 1 да Да 14. Помалидомид 2 Нет Да 15. Карфилзомиб 1 Нет Да 16. Леналидомид 8 Нет Да Лимфоидный лейкоз (лимфолейкоз) (C91 (C91.0, C91.1, C91.2, C91.3, C91.4, C91.5, C91.7, C91.9)) * 17. Понитиниб 0 - - 18. Обинутузумаб 1 Нет Да 19. Меркаптопурин 3 Нет Да 20. Инотузумаба озогамицин 1 Да Да 21. Ибрутиниб 1 Нет Да 22. Блинатумомаб 1 Нет Да 23. Тисагенлеклейсел 0 - - Миелоидный лейкоз острый (C92.0) * 24. Гемтузумаб 0 - - 25. Мидостаурин 0 - - 26. Даунорубицин + цитарабин 4+4, комбинации нет - - 27. Децитабин 1 Нет Да Миелоидный лейкоз хронический (C92.1) * 28. Нилотиниб 3 Нет Да 29. Понатиниб 0 - - Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью (E71.1) ** 30. Карглумовая кислота 0 - - Злокачественные иммунопролиферативные болезни (C88 (C88.0, C88.1, C88.2, C88.3, C88.7, C88.9)) * 31. Ибрутиниб 1 Нет Да Первичная легочная гипертензия (I27.0) ** 32. Макитентан 0 - - 33. Риоцигуат 1 Нет Да Нарушение обмена ароматических кислот: другие виды гиперфенилаланинемии (E70.1) ** 34. Пасиреотид 2 Нет Да 35. Пегвалиаза 0 - - Другие мукополисахаридозы (E76.2) * 36. Вестронидаза альфа 0 - - Атипичный гемолитико-уремический синдром (D59.3) * 37. Экулизумаб 2 да Да Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [Маркиафавы-Микели] (D59.5) ** 38. Экулизумаб 2 да Да Наследственный дефицит других факторов свертывания (D68.2) ** 39. Человеческий фактор свертывания X 0 - - Дефект в системе комплемента (D84.1) ** 40. Ленаделумаб 0 - - 41. Икатибант 1 Нет Да Другие и неуточненные злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей (C96 (C96.0, C96.1, C96.2, C96.3, C96.7, C96.9)) * 42. Мидостаурин 0 - - Другой лейкоз уточненного клеточного типа (C94 (C94.0, C94.1, C94.3, C94.4, C94.5, C94.7)) * 43. Мидостаурин 0 - - Ходжкина болезнь (лимфогранулематоз) (C81 (C81.0, C81.1, C81.2, C81.3, C81.7, C81.9))* 44. Брентуксимаб ведотин 1 Нет Да Фолликулярная (нодулярная) неходжкинская лимфома (C82 (C82.0, C82.1, C82.2, C82.7, C82.9)) * 45. Обинутузумаб 1 Нет Нет Нарушения свертываемости, наследственный дефицит фактора IX, гемофилия В (D67) * 46. Албутрепенонаког альфа 0 - - 47. Эфтренонаког альфа 0 - - Нарушения обмена ароматических кислот: фенилкетонурия классическая (E70.0) ** 48. Пегвалиаза 0 - - 49. Сапроптерин 2 Нет Да Примечание. Здесь и в табл. 3: * - входит в перечень 12 высокозатратных нозологий; ** - входит в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности. Сообщество «Eurordis» - это неправительственный альянс пациентских организаций, представляющий 910 объединений пациентов с редкими заболеваниями в 72 странах мира. На сайте альянса предоставлен перечень препаратов, ранее зарегистрированных как орфанные, но утративших данный статус по истечении срока или по другим причинам [13]. Статус орфанности и соответствующее маркетинговое преимущество в Евросоюзе даются на ограниченный срок: 10 лет после выхода препарата на рынок [11]. По истечении этого срока ЛП продолжают использоваться в терапии редких заболеваний. Исходя из этого было проведено исследование наличия данных препаратов в России для лечения орфанных заболеваний. Результаты анализа перечня ЛП «Eurordis» по отношению к перечню изучаемых нозологий представлены в табл. 3. Из 38 препаратов, утративших статус орфанных в Европе, 30 зарегистрированы в России; 7 из них являются орфанными, 16 препаратов представлены лишь одним ЛС. Разработка орфанных препаратов и государственное стимулирование Проблема лечения больных с орфанными заболеваниями обусловлена трудностями в разработке и производстве орфанных ЛП, которые, как правило, следуют по тому же пути развития, что и любая другая фармацевтическая продукция, в котором на этапе тестирования основное внимание уделяется фармакокинетике и фармакодинамике, дозированию, стабильности, безопасности и эффективности. Тем не менее некоторые статистические требования снижены в попытке сохранить темпы развития: для орфанных ЛП правила в целом признают тот факт, что их невозможно проверить на 1 тыс. пациентов в фазе III клинических испытаний, поскольку от заболевания может страдать меньшее количество людей. Так как рынок для любого ЛП с такими ограниченными возможностями применения по определению не может быть большим и поэтому в значительной степени убыточен, часто необходимо государственное вмешательство для того, чтобы мотивировать производителя обратиться к разработке орфанных ЛП. В критике свободного предпринимательства часто цитируют это как отказ от свободного рынка. Сторонники свободного рынка часто отвечают, что без правительственных требований минимальной безопасности и эффективности затраты на разработку орфанных ЛП будут значительно ниже. Вмешательство правительства с целью поддержки в разработку орфанных ЛП может осуществляться в различных формах: •налоговых стимулов и льгот; •усиленной защиты патентных и маркетинговых прав; •государственного субсидирования клинических исследований; •создания правительственного предприятия для участия в исследованиях и разработках [14]; •ускоренной работы с документами [15]. В России в сфере разработки орфанных ЛП прослеживаются проблемы следующего характера: низкая коммерческая привлекательность орфанных ЛП для организаций-разработчиков, отсутствие конкуренции производителей орфанных ЛП, отсутствие государственной политики ценообразования на данные ЛП, отсутствие стимулирующих мер для фармацевтических компаний и организационной структуры, отвечающей за решение вопросов, связанных с развитием рынка орфанных препаратов [15]. Если говорить о Евросоюзе, разработчики орфанных ЛП могут пользоваться особыми научными консультациями от Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA), называющимися протокольной помощью. Научные консультации платные, но при создании орфанных ЛП стоимость такой услуги снижается на 75% [16]. В части регистрации орфанных ЛП в России предусмотрена процедура ускоренной экспертизы документов, представленных для определения возможности рассматривать ЛП для медицинского применения при осуществлении государственной регистрации в качестве орфанного. Она должна быть проведена в срок, не превышающий 30 рабочих дней [7]. Изучение политики в части регламентации орфанных заболеваний и ЛП для пациентов, проводимой официальными органами в РФ и наднациональными органами в Европе, позволяет сделать следующие выводы: •многие ЛП для лечения пациентов с орфанными заболеваниями, зарегистрированные в Европе, не зарегистрированы в России; •препараты, имеющие статус орфанности в Европе, не имеют такового в России; •большая часть ЛП, закупаемых органами исполнительной власти субъектов РФ для лекарственного обеспечения пациентов с орфанными заболеваниями, не имеют статуса орфанного препарата; •в РФ не регламентированы специальные государственные стимулирующие меры по разработке орфанных препаратов отечественными производителями; •большой перечень ЛП из Европейского списка орфанных препаратов может быть перспективным направлением для разработки и регистрации отечественными организациями-производителями. Заключение Качество лекарственного обеспечения пациентов с редкими заболеваниями - это важная социальная задача, которая требует значительных финансовых затрат из-за высокой стоимости орфанных ЛП и зависит во многом от широты ассортимента ЛП, обращемых на национальном рынке, для лечения данных заболеваний. В то же время зависимость системы обеспечения орфанными препаратами от зарубежных производителей ЛП не гарантирует стабильность и устойчивость лекарственной помощи пациентам с орфанными заболеваниями. В связи с этим определяется необходимость регламентации государственной политики в части поддержки отечественных производителей по разработке и производству современных орфанных препаратов, отвечающих потребностям пациентов в России. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. V. Foteeva

The Society with Limited Liability “The Parma Klinikal”

N. B. Rostova

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Perm State Pharmaceutical Academy”; The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Perm State National Research University”

Email: n-rostova@mail.ru

A. D. Isupova

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Perm State National Research University”

E. S. Gerbergagen

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Perm State National Research University”

References

Statistics