Full Text

Введение В настоящее время происходит рост распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: на фоне урбанизации, высокого темпа жизни и демографического старения популяции меняется профиль кардиологического пациента [1]. В-рамках борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями открываются региональные сосудистые центры, разрабатываются и внедряются современные сердечно-сосудистые препараты, все большее значение приобретает уровень развития клинико-фармакологической службы [2, 3]. Правильный выбор лекарственной терапии, эффективность и безопасность лечения кардиологических больных во многом определяет прогноз заболевания и продолжительность жизни [4]. Возможность контролировать и управлять эффективностью фармакотерапии - основа оценки и повышения качества оказания медико-фармацевтической помощи [5, 6]. При этом возникают новые проблемы, связанные с фармакотерапией в условиях полиморбидности, оценкой межлекарственного взаимодействия, необходимостью персонализированного подхода [7]. Использование клинико-фармакологических подходов повышает качество оказания медицинской помощи населению, позволяет определить проблемные моменты и разработать стратегические подходы к их устранению. В современной литературе, касающейся реализации персонализированного подхода в лечении больных кардиологического профиля, акцент делается на медико-социальных, клинико-психологических и клинико-организационных аспектах выбора тактики фармакотерапии. При этом вопросам дифференцированного подбора препаратов с учетом их эффективности и экономической целесообразности применения, а также генетического статуса пациентов уделяется недостаточно внимания [8]. Вместе с тем генетический анализ и клинико-экономическая оценка рациональности терапии, определение их связи с уровнем достижения клинического результата открывают дополнительные возможности повышения результативности кардиологической помощи с упором на персонализированный подход [9-15]. Целью исследования стало изучение возможности мониторинга фармакоэкономических и фармакогенетических показателей для оценки результативности лечения больных кардиологического профиля в рамках реализации персонализированного подхода. Материалы и методы В исследование, которое проводилось на территории Костромской области, включены 200 человек, в том числе 116 (58%) мужчин и 84 (42%) женщины. Средний возраст составил 61,5 ± 9,7 года. Перед началом исследования все пациенты подписывали информированное согласие на участие. Исследование проводилось в рамках программы научных исследований ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России. Протокол и дизайн исследования были утверждены Этическим комитетом (протокол № 21 от 08.02.2018). ps2021s2.4htm00003.jpg Пациенты были разделены на три группы с учетом нозологии. В 1-й группе (n = 36; 18%) состояли пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда (ОИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и/или имеющие в анамнезе тромбоз, хроническую сердечную недостаточность (ХСН) высокого функционального класса (ФК) (III-IV ФК); во 2-й группе (n = 86; 43%) - пациенты с нестабильной стенокардией и ХСН III-IV ФК; в 3-й (n = 78; 39,0%) - пациенты с хронической ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, дислипопротеидемией, атеросклерозом различной локализации, ХСН I-II ФК. Группы были сопоставимы по факторам риска: наличие вредных привычек (потребление алкоголя, курение), индекс массы тела, нарушенная диета. В таблице представлена клиническая характеристика исследуемых групп пациентов. Объем обследования в стационаре включал изучение жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, лабораторные исследования, в том числе клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, коагулограмму. У ряда пациентов был определен фактор фон Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции. Всем пациентам выполнены ЭКГ, УЗИ сердца, УЗИ сосудов головы и шеи. В соответствии с приказами № 404ан и № 405ан от 01.07.2015 г. 6, 7, имевшими силу на период проведения исследования, пациентам с острым коронарным синдромом проводились тесты на тропонин и креатинфосфокиназу МВ с количественной оценкой значений. Проведен анализ полиморфизма гена, кодирующего подсемейство изофермента цитохрома Р-450 CYP2D6, участвующего в метаболизме лекарственных препаратов. Исследование полиморфизма генов CYP2D6*4 и CYP2D6*10 проводилось на анализаторе нуклеиновых кислот «BioRad iQ5» («Bio-Rad», США). Оценивали распространенность различных аллельных вариантов и связь полиморфизмов гена с различными факторами, в том числе полипрагмазией. Определение суммарного сердечно-сосудистого риска у больных ишемической болезнью сердца осуществлялось с применением методики, описанной ранее [11, 16]. При оценке эффективности и безопасности лекарственной терапии анализировали лекарственные формуляры с применением ABC/VEN-, DDD-анализов, структуру лекарственных назначений, динамику структуры назначений сердечно-сосудистых препаратов пациентам. Все препараты были представлены по МНН, после чего для оценки межлекарственных взаимодействий лист назначений на каждого пациента проверялся с помощью сервиса Drug Interaction Checker 8. Полученные результаты принимались как потенциальные межлекарственные взаимодействия и разделялись на 3 класса. Для оценки влияния факторов фармакотерапии и полиморфизмов генов на результативность кардиологической помощи использовался мониторинговый метод на основе оригинальной автоматизированной платформы «Управление факторами результативности медицинской помощи кардиологического профиля» [16]. Проведен анализ факторов рациональной фармакотерапии в 400 случаях лечения. Положительный исход (выздоровление, улучшение состояния, снижение числа обострений) имел место в 304 случаях, отрицательный (смерть, инвалидизация, ухудшение состояния, учащение случаев обострения, повторная госпитализация) - в 96. В связи с этим были сформированы 2 группы: «группа положительного результата» и «группа отрицательного результата» 9. Полученные данные составили основу для построения модели риска снижения результативности кардиологической помощи по фармакоэкономическим и клинико-генетическим факторам. Обработка данных проводилась с применением программы «Statistica 10.0» («StatSoft Inc.», США). Проведена оценка нормальности распределения количественных признаков, однородности по качественным признакам, равенства генеральных дисперсий. Оценка качественных признаков проведена путем подсчета количества наблюдений каждой категории, выделения доли для конкретной категории в исследуемой выборке. Применены критерий Манна-Уитни, классический критерий χ² Пирсона для сравнения двух независимых групп по одному признаку. Разработка моделей управления медицинской помощью кардиологического профиля при риске снижения ее результативности за счет управления потребительскими, технологическими, инфраструктурными и ситуационными факторами проведена на основе модификации выражения комплексной оценки риска по методике расчета нормированных интенсивных показателей [10]. Критическое значение уровня статистической значимости принималось равным 5%. Результаты При проведении фармакоэкономического анализа случаев оказания кардиологической помощи установлено, что затраты на медикаментозную терапию существенны и занимают более 10% от общих затрат. Однако ее эффективность недостаточная в 58% случаев в стационарном звене и в 37% - в амбулаторном. По результатам ABC/VEN-анализа в наиболее затратной группе (А) на жизненно важные лекарственные препараты приходится порядка половины наименований (47%), а на необходимые - менее четверти (22,7%). По результатам анализа преемственности назначений лекарственных средств между стационаром и амбулаторным звеном отмечается высокий процент (23%) не относящихся к группе V, преобладающая доля воспроизведенных препаратов (77,8%), среди которых 22% находятся в низком ценовом диапазоне. По данным фармакоэкономического анализа установлено превышение медикаментозных назначений, что определяет высокий процент опасных и значимых лекарственных взаимодействий (8,3 и 73,8% соответственно). При этом показатель спонтанных сообщений о нежелательных и побочных реакциях низкий (19,5% от должного). Являясь одним из управляемых и эффективных маркеров качества оказания медицинской помощи в случае эффективной организации работы системы, данный процент свидетельствует о недостаточности фармаконадзора. У больных хронической ишемической болезнью сердца, получающих свыше 8 препаратов на стационарном этапе, при оценке межлекарственного взаимодействия обнаружено 580 вариантов, из них 48-опасных, 428 значимых, 104 малозначимых. Анализ выявил большое количество значимых взаимодействий с диуретиками (102), β-адреноблокаторами (108), амиодароном и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (по 94), антитромботическими препаратами (88), антагонистами кальция (60), статинами (52). Опасные осложнения имеют место среди антиаритмических препаратов (амиодарон - 29), антитромботических препаратов (24), диуретиков (16). По результатам анализа частоты встречаемости полиморфизма генов CYP2D6*4 и CYP2D6*10 установлено, что в группе полиморбидных пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений имеется тенденция к наличию более высокой частоты встречаемости гетерозиготности по изоферментам цитохрома Р450 (CYP2D6*4 (GA)), которая может приводить к повышению межлекарственных взаимодействий и развитию нежелательных реакций на фоне полипрагмазии. Корреляционный анализ показал, что имеется обратная средняя корреляционная связь между полиморфизмом генов и клинической результативностью кардиологической помощи (r = -0,62) и прямая сильная корреляционная связь между полипрагмазией в фармакотерапии, неучетом межлекарственного взаимодействия и клинической результативностью (r = 0,89). Обсуждение Несмотря на увеличение объема оказываемой помощи, результативность работы кардиологической службы оказывается недостаточной. Оптимальный результат оказания кардиологической помощи, по данным экспертной оценки, достигнут у 75,9% пациентов. Наибольшая результативность отмечена на санаторном этапе (88,5%), а наиболее низкая - на амбулаторном (70%). Более чем в половине случаев (56,5%) неблагоприятный исход можно было предотвратить за счет своевременной оценки и коррекции возможных рисков, что определяет необходимость их четкой и своевременной идентификации. Внедрение в клиническую практику оценки межлекарственного взаимодействия препаратов способствует предупреждению полипрагмазии. Результатом является как клинический, так и экономический эффект, основанный на предупреждении развития осложнений, мерах по их коррекции, экономии на опасных комбинациях препаратов. Пациентам, перенесшим острую сердечно-сосудистую патологию (ОИМ, ОНМК, тромбоэмболию легочной артерии), а также имеющим сопутствующие заболевания, требуется больший объем терапии, поэтому наличие гетерозиготности по изоферментам цитохрома Р450, определяет больший риск развития нежелательных реакций на фоне полипрагмазии. ps2021s2.4htm00005.jpg Была предложена модель, обеспечивающая консолидацию выделенных факторов риска снижения результативности кардиологической помощи, ранжировании их, оценки сравнения в популяции, оценки индивидуальной динамики уровня риска (рисунок). Алгоритм контроля результативности клинико-фармакологической помощи пациентам кардиологического профиля. Разработанная модель управления рисками фармакотерапии может быть использована в службе клинической фармакологии для решения задач, которые определены Порядками оказания медицинской помощи по клинической фармакологии, в том числе мониторинга неблагоприятных побочных действий лекарственных препаратов, контроля соблюдения стандартов медицинской помощи и клинических рекомендаций, контроля рациональности объемов потребления лекарственных препаратов, профилактики полипрагмазии, организация клинико-экономического анализа, учета фармакогенетических особенностей больных и реализации персонифицированного подхода в фармакотерапии, информирования врачей, повышения уровня комплаентности и приверженности пациентов [11]. Ведущими медико-социальными проблемами обеспечения качества и результативности медицинской помощи являются высокая доля пациентов с низким уровнем мотивации к успеху в лечении и уровнем лечебной информированности. По данным литературы, более 70% пациентов склонны нарушать назначения лечащего врача [14, 15]. Важнейшими причинами снижения приверженности терапии являются недооценка тяжести состояния пациентов, которая, по-прежнему, занимает лидирующее положение (38%), «материальная» причина, т. к. в последние годы широко назначаются оригинальные дорогостоящие антитромботические препараты, существенно возросла стоимость лечения для пациента, в результате чего «недостаток средств» как причина приблизилась к 37%. Перенеся ОИМ, тромбоэмболию легочной артерии, оперативное лечение (чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование), пациенты начинают с большей ответственностью относиться к своему здоровью и профилактике сердечно-сосудистых рисков, особенно когда выстраивается партнерское взаимодействие врача с пациентом и врач имеет возможность не только делать разовые назначения, но и контролировать правильность соблюдения рекомендаций по коррекции образа жизни, лекарственной терапии. Наиболее высокий уровень приверженности как по применению конкретной подобранной схемы, так и по кратности и длительности терапии наблюдался в группах очень высокого и высокого риска. Вероятно, это связано с тяжестью состояния, обширной сопутствующей патологией. Результаты исследования свидетельствуют о наличии «потенциала доверия» (партнерского взаимодействия) между пациентом и врачом, влияя на который, можно добиться повышения результативности медицинской помощи без дополнительных материальных затрат. Среди инфраструктурных факторов наиболее значимо выявление дефектов со стороны оказываемой медицинской помощи. С учетом этого необходимо создание интернет-портала целевой коррекции дефектов профилактики профессиональной деятельности врача, где отражаются допущенные дефекты и предлагаются способы их устранения. Заключение Односторонний подход к оценке качества медицинской помощи, полипрагмазия, недостаточный контроль потребления лекарственных средств и нежелательных реакций, недостаточное использование возможностей фармакогенетических исследований в подборе терапии снижают клиническую эффективность лечения больных кардиологического профиля. Оценка эффективности и безопасности лекарственных средств в реальной клинической практике с накоплением и анализом данных является важнейшим ресурсом системы здравоохранения, повышающим ценность статистики и результативность полученного материала в формировании персонифицированного подхода в фармакотерапии. Предложенная модель персонализированного подхода к фармакотерапии пациентов кардиологического профиля, включающая учет, мониторинг и анализ фармакогенетических, фармакоэкономических и медико-организационных факторов на автоматизированной основе, обеспечивает решение поставленной задачи повышения результативности лечения больных кардиологического профиля, позволяя снизить количество неблагоприятных исходов и повысить приверженность терапии. Целесообразно дополнение клинических рекомендаций по лечению больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями параметрами, отражающими персонализированный подход к терапии. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. A. Gruzdeva

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: gruzdeva-anna@mail.ru

A. L. Khokhlov

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of Russia

M. V. Ilyin

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of Russia

O. Sh. Oynotkinova

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department; M. V. Lomonosov Moscow State University

References

Statistics