Full Text

Введение Эпилепсия - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний головного мозга, ею страдают более 70 млн человек в мире [1, 2]. Фокальная эпилепсия - это вид эпилепсии, при котором эпилептические приступы обусловлены ограниченной и четко локализованной зоной повышенной пароксизмальной активности головного мозга, является наиболее распространенной формой эпилепсии у взрослых с достаточно высокой вероятностью формирования истинной фармакорезистентности. Качество оказываемой пациентам медицинской помощи во многом определяется адекватным прогнозированием течения фокальной эпилепсии. С улучшением понимания постепенного развития эпилепсии, эпигенетических детерминант, внедрением в клиническую практику прогностических технологий стало возможным прогнозирование развития приступов, а также течения заболевания. По данным литературы, благоприятный тип течения характеризуется полным прекращением припадков или продолжительными ремиссиями на фоне лечения либо значительным урежением приступов, синхронностью припадков, как правило, мономорфизмом пароксизмальных проявлений, хорошей социальной адаптацией больных. Неблагоприятный тип характеризуется выраженной прогредиентностью процесса, кратковременностью ремиссий [3, 4]. Решение вопроса о возможности достижения ремиссии заболевания предполагает прогнозирование вероятности рецидива припадков [5]. Помимо возраста начала заболевания, типологии приступов, морфологических особенностей эпилептогенного субстрата, предикторами прогноза течения эпилепсии являются нейрофизиологические данные: особенности вегетативного обеспечения деятельности, в том числе в интериктальный период [6, 7], спектральные характеристики электроэнцефалограммы, количественно отражающие пространственное и временное распределение девиантной активности [8, 9], а также нейрофизиологические корреляты клинических и субклинических когнитивных нарушений, в том числе связанные с событиями вызванные потенциалы Р300 в парадигме oddball [10]. Учитывая большой массив обрабатываемых данных, оптимальной технологией для решения задач прогнозирования может стать метод искусственных нейронных сетей, позволяющий эффективно анализировать большие наборы нелинейно взаимосвязанных данных. Цель работы - краткосрочное прогнозирование течения фокальной лобной и височной эпилепсии на основе нейрофизиологических показателей с целью оптимизации оказания медицинской помощи данной категории пациентов. Материалы и методы Обследовано 42 пациента (19 мужчин и 23 женщины) без эпилептических приступов в анамнезе, эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (контрольная группа) и 70 пациентов (34 мужчины и 36 женщин) с фокальной эпилепсией (из них 36 с лобной эпилепсией и 34 с височной эпилепсией). Средний возраст исследуемых в контрольной группе составил 33,7 года, в группе больных эпилепсией - 34,1 года. В группу больных эпилепсией включали пациентов от 18 лет с фокальной лобной и височной эпилепсией. Типы приступов описывали в соответствии с обновленной классификацией [11-13]. При первом обращении проводили сбор анамнеза, оценку документации о начале заболевания и его дальнейшем развитии, частоты и характера приступов, факторов, провоцирующих приступ, а также принимаемых противоэпилептических препаратов и их дозировки. Проводили неврологический осмотр, 30-минутную электроэнцефалографию (ЭЭГ) в состоянии бодрствования с функциональными пробами и МРТ головного мозга (МРТ в стандартных срезах с уменьшением толщины срезов и увеличением их числа в Т1-, Т2-взвешенных изображениях с применением режимов FLAIR, MPRAGE; мощность томографа 1,5 Тл). Пациенты направлялись на проведение 3-часового видео-ЭЭГ-мониторинга с регистрацией в состоянии бодрствования, сна. В группу больных эпилепсией включали пациентов с фокальной эпилепсией, имеющих не менее 1 приступа в течение 1 года, предшествующего обследованию, способных после предварительного инструктирования выполнять протокол обследования. Число приступов оценивалось по данным одного годового анамнеза и последующего 6-месячного катамнеза после проводимой по необходимости коррекции антиконвульсантной терапии. Всем пациентам проводили оценку неврологического статуса, ЭЭГ, исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) и исследование когнитивного вызванного потенциала Р300. Для комплексного нейрофизиологического исследования осуществлялась регистрация ЭЭГ при помощи 19-канального электроэнцефалографа и программного обеспечения «Нейрон-Спектр.NET» (ООО «Нейрософт», Россия). Регистрацию когнитивного вызванного потенциала осуществляли при помощи программно-аппаратного комплекса «Нейрон-Спектр.NET ДВП» (ООО «Нейрософт», Россия). Оценивали пики P2, N2, P300, исследовали латентность и межпиковую амплитуду волн P2N2, P2N3. Регистрация ЭКГ проводилась при помощи прибора Варикард 2,5 (фирма «Рамена», Россия) и программы «ИСКИМ» (версия 6.0, разработка фирмы «Рамена», Россия). Запись ЭКГ осуществлялась в I стандартном отведении (при вертикальной электрической оси сердца во II отведении) при положении испытуемого сидя. Использовались статистические и спектральные методы анализа ВСР [14, 15]. Статистический анализ выполнен при помощи пакета программ Statistica 10.0 Ru. Различия между группами оценивали по критерию Манна-Уитни (U) с поправкой на множественность сравнений, при сравнении нескольких групп - при помощи критерия Краскелла-Уоллиса (H). Распределение исследуемых на группы осуществлялось методом кластерного анализа с использованием иерархического анализа и k-средних. Для решения задачи классификации исследуемых в группы с различным течением заболевания на основе нейрофизиологических показателей использовали технологию искусственных нейронных сетей (ИНС). Оценивали обучающую, контрольную и тестовую производительность, представляющую собой процент верных решений задачи классификации в обучающей, контрольной и тестовой выборках соответственно. Результаты исследования ps202103.4htm00079.jpg На основе метода кластерного анализа по частоте приступов по данным анамнеза и 6-месячного катамнеза нами выделено две группы пациентов. В группу 1 включено 32 пациента, в группу 2 - 38 пациентов (табл. 1). Таким образом, в группе 1 определялось достоверно меньшее число приступов до и после коррекции терапии, поэтому в дальнейшем в тексте группа 1 будет эпизодически обозначаться как группа с благоприятным течением, группа 2 - как группа с неблагоприятным течением. Для решения задачи краткосрочного (6 мес) прогнозирования особенностей течения фокальных лобных и фокальных височных эпилепсий нами была применена технология ИНС, позволяющая на основе физиологических показателей классифицировать испытуемых в группы (кластеры) с известными характеристиками. Для группы пациентов с фокальной эпилепсией была создана ИНС, представляющая собой многослойный персептрон с 48 входными нейронами, 13 нейронами промежуточного слоя и 2 выходными (MLP 48 : 13 : 2). Применялся алгоритм обучения BFGS 4, функция ошибки - энтропия, функция активации скрытых нейронов гиперболическая, функция активации выходных нейронов - софтмакс. Данная нейронная сеть имела 100% производительность обучения, 95% производительность обучения и 82% тестовую прозводительность. Результаты классификации исследуемых в группы на основе данной ИНС представлены в табл. 2. ps202103.4htm00081.jpg Более сложной задачей являлось определение неблагоприятного течения фокальной лобной эпилепсии. ps202103.4htm00083.jpg ps202103.4htm00085.jpg Для решения аналогичной задачи в группе пациентов с височной эпилепсией был создан и тестирован набор ИНС, оптимальными характеристиками обладала искусственная нейронная сеть MLP 48:8:2 с алгоритмом обучения BFGS 0; функция ошибки - энтропия, функция активации скрытых нейронов - тождественная, функция активации выходных нейронов - софтмакс. ИНС имела 100% производительность обучения, 80% контрольную производительность; 75% тестовую производительность. Результаты работы данной искусственной нейронной сети представлены в табл. 3. По результатам работы данного алгоритма, более сложной оказалась задача безошибочной интерпретации данного типа течения как благоприятного, что снижало чувствительность алгоритма к выделению неблагоприятного типа течения. В табл. 4 представлены усредненные ранги физиологических показателей, определяющих распределение пациентов в группы с различным течением заболевания в зависимости от формы заболевания. Наибольшее значение (так как имеется обратная зависимость между значимостью решения задачи прогнозирования и усредненным рангом) для решения задачи прогнозирования в группе пациентов с фокальной лобной эпилепсией имели спектральные характеристики ЭЭГ-сигнала. У пациентов с фокальной височной эпилепсией наиболее значимы показатели когнитивного вызванного потенциала и характеристики функции когерентности. Обсуждение Прогнозирование течения фокальных лобных и височных эпилепсий с помощью ИНС позволяет осуществить выбор оптимальной тактики ведения данных пациентов. Прогнозирование течения избирательно фокальных лобных и височных эпилепсий продемонстрировало следующие особенности: алгоритм прогнозирования течения фокальной лобной эпилепсии (с оценкой специфичности и чувствительности неблагоприятного течения) имеет высокую чувствительность, но низкую специфичность, что может отражать гетерогенность форм лобной эпилепсии, и вовлечение различных физиологических механизмов в различные патологические и компенсаторно-приспособительные феномены при фокальной лобной эпилепсии. При височной эпилепсии, напротив, определяется высокая специфичность диагностики неблагоприятного течения заболевания, но более низкая чувствительность (18% вариантов неблагоприятного течения были ошибочно классифицированы как благоприятное). Наиболее значимыми показателями в прогнозе течения фокальной лобной эпилепсии оказались характеристики спектрального анализа ЭЭГ и функции когерентности ЭЭГ. Показано, что периодическое/продолженное диффузное замедление основного ритма при лобной эпилепсии коррелирует с большей частотой приступов, степенью выраженности когнитивных нарушений, является одним из предикторов фармакорезистентности. Кроме того, в целом при лобной эпилепсии, как правило, определяется более высокий индекс эпилептиформной активности [16, 17]. В прогнозировании краткосрочного течения фокальной височной эпилепсии наибольшее значение имели характеристики когнитивного вызванного потенциала, отражающие нейрофизиологические корреляты опознания стимула и принятия решения по отношению к нему. Второе место занимали показатели функции когерентности ЭЭГ. В формирование эпилептического очага при височной эпилепсии закономерно вовлекаются ассоциативные зоны, дисфункция которых приводит к когнитивным изменениям, что может быть отражено в показателях когнитивных вызванных потенциалов [18, 19]. Функция когерентности ЭЭГ-сигнала имеет широкие варианты интерпретации: от коррелята отдельных физиологических процессов до описания напряженности функционирования корковых механизмов. Вместе с тем данная группа показателей может отражать пространственную распространенность колебаний различных спектральных диапазонов, т. е. тенденцию к диффузному замедлению и мультирегиональности эпилептиформных феноменов [20]. Заключение Алгоритмы прогнозирования течения фокальной лобной эпилепсии на основе ИНС имеют высокую чувствительность, но низкую специфичность, при височной эпилепсии определяется высокая специфичность верификации неблагоприятного течения заболевания, но более низкая чувствительность. Наибольшее значение в краткосрочном прогнозировании течения фокальных лобных эпилепсий имеют данные спектрального анализа ЭЭГ и функции когерентности ЭЭГ, отражая выраженность и распространенность девиантных типов активности. При височной эпилепсии наибольшее значение в решении данной задачи имеют нейрофизиологические корреляты опознания стимула и принятия решения по отношению к нему. Предполагается, что учет данных факторов в процессе диагностики фокальных эпилепсий позволит оптимизировать тактику ведения данной группы пациентов. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Yu. I. Medvedeva

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Academician I. P. Pavlov Ryazan State Medical University” of Minzdrav of Russia

Email: medvedeva_julia89@mail.ru

R. A. Zorin

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Academician I. P. Pavlov Ryazan State Medical University” of Minzdrav of Russia

V. A. Zhadnov

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Academician I. P. Pavlov Ryazan State Medical University” of Minzdrav of Russia

A. O. Burshinov

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Academician I. P. Pavlov Ryazan State Medical University” of Minzdrav of Russia

G. A. Leonov

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Academician I. P. Pavlov Ryazan State Medical University” of Minzdrav of Russia

M. M. Lapkin

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Academician I. P. Pavlov Ryazan State Medical University” of Minzdrav of Russia

References

Statistics