Full Text

Введение По данным мировой статистики, около 80% случаев COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019) приходится на группу пациентов с легким и/или бессимптомным течением заболевания, в 13,8% случаев заболевание протекает как среднетяжелое и тяжелое, и в 6,1% случаев развиваются дыхательная/полиорганная недостаточность и септический шок [1]. Смертность, по разным данным, составляет около 4%, что меньше, чем при пневмонии (12-15%), но выше, чем при гриппе (около 0,1-0,5% в зависимости от штамма). По частоте проявления осложнений на первом месте (25% случаев) находится острый респираторный дистресс-синдром [2]. Риску заражения COVID-19 подвержены все возрастные группы, однако представители старше 65 лет в случае инфицирования могут столкнуться со значительным риском развития тяжелой формы заболевания. В большей степени этому способствует ряд физиологических изменений, происходящих у пожилого человека 7 с возрастом, а также ввиду возможного наличия у них сопутствующих хронических заболеваний, составляющих так называемый коморбидный фон пациента. Классическая «триада» симптомов проявления COVID-19 у пожилых пациентов не отличается от таковой в других возрастных группах и включает лихорадку (83-98%), кашель (46-82%) и одышку (31%). Вместе с тем пожилым пациентам в большей степени свойственны проявления миалгии и выраженной слабости (11-44%) [3]. Анализ существующих публикаций показал, что пожилые пациенты и пациенты с отягощенным соматическим фоном возглавляют группу риска при COVID-19, а риск смертности может достигать 20% [4]. У таких пациентов приобретенный иммунный ответ может быть ослаблен и в большей степени компенсироваться врожденным иммунным ответом, который ведет не только к элиминации вируса, но и к обширному тканевому повреждению за счет развития цитокинового шторма, сопровождающегося острым респираторным дистресс-синдромом. По мнению ряда авторов, случаи заражения COVID-19 чаще встречаются среди пациентов с отягощенным соматическим статусом: нарушенной работой сердечно-сосудистой системы и сахарным диабетом. Пациенты старшей возрастной группы, течение заболевания у которых ассоциировано с бактериальной или грибковой коинфекцией, также в большей степени подвержены риску развития осложнений [5]. Несмотря на снижение ежедневного прироста заболевания (в среднем -0,12% в сутки) общее число зарегистрированных случаев заражения COVID-19 продолжает расти, и к середине июня 2020 г. во всем мире данный показатель составил более 7,3 млн человек. В России в тот же период общее число выявленных случаев COVID-19 составляло свыше 495 тыс. человек, из которых более 48,5% - пациенты старше 65 лет. Решением Клинического комитета под председательством А. И. Хрипуна 12.05.2020 г. было принято решение о запуске тестирования на количественное определение IgM- и IgG-антител к SARS-CoV-2 методом иммунохемилюминесцентного анализа. Благодаря довольно высокой чувствительности и специфичности метода (96,26 и 95,38% соответственно) внедрение скрининговой программы позволило активнее выявлять новые случаи заболевания, особенно в ряду бессимптомных носителей группы возрастных пациентов 8. Наряду с тем что в последнее время наметилось снижение числа новых случаев заражения в Московском регионе, ситуация в целом по стране остается без значимой динамики - ежедневный прирост составляет около 0,75%. Математические эпидемиологические модели предсказывают возможное дальнейшее распространение заболевания и увеличение числа заболевших, особенно в группе пациентов старше 65 лет. Данный факт может быть подкреплен значительным ослаблением карантинных мер. Скорейшая разработка новых противовирусных препаратов и усовершенствование схем лечения пожилых пациентов и пациентов с тяжелым течением COVID-19, поиск альтернативных методов борьбы с возникающими инфекционными осложнениями является насущной проблемой для мирового здравоохранения. Цель исследования - анализ литературных источников по оказанию урологической помощи пациентам старшей возрастной группы в условиях пандемии COVID-19. Материалы и методы Представлены данные обзора литературы по особенностям оказания гериатрической помощи в период пандемии COVID-19, поиск которой проводился по базам данных Cochrane Library's, Medline (PubMed, BioMedNet), Scopus с использованием ключевых слов «коронавирусная инфекция», «пандемия COVID-19», «лечение пожилых пациентов», «гериатрия COVID-19», «коморбидный фон в гериатрии», «антибиотикорезистентность у пожилых пациентов», «альтернативные методы в лечении пожилых пациентов». Результаты и обсуждение Старение населения, без сомнений, увеличивает рост расходов на оказание социальной помощи, а также медицинское обеспечение данной категории граждан [6]. Увеличение экономических затрат на лечение усугубляется еще и тем, что около 80% пожилого населения страдает от сочетанной патологии. У пациентов старше 60 лет обнаруживаются по меньшей мере 5 различных хронических заболеваний, осложняющих в том или ином случае течение основного заболевания [7]. Отягощенный коморбидный фон затрудняет диагностику и лечение основного заболевания, а также в значительной степени снижает качество жизни пожилых пациентов. Для пациентов пожилого возраста характерно наличие гериатрических синдромов: полиморбидности, «стертых» форм проявления заболеваний, хронического течения большинства заболеваний, функциональных изменений в различных органах и системах. С начала 2020 г. было опубликовано более 1500 научных работ по особенностям диагностики, лечения и организации медицинской помощи пожилым пациентам с COVID-19. Обзор существующих работ показал, что наряду с основными возрастными изменениями (когнитивные нарушения, повышение риска ортостатической гипотонии, повышение риска падений, потребность в приеме большого числа лекарственных средств вследствие полиморбидности) у пожилых пациентов, находящихся на стационарном лечении в инфекционном отделении, значительно повышается риск возникновения нежелательных реакций, связанных с передозировкой, взаимодействием между собой различных лекарственных препаратов и неправильным приемом лекарственных средств вследствие ненадлежащего контроля за приемом препаратов [8]. Изменение фармакодинамики у пожилых пациентов затрудняет подбор врачом дозировки препарата, а одновременный прием нескольких лекарственных средств усложняет прогнозирование нежелательных реакций [9]. Свойственные пожилым пациентам изменения рецепторной восприимчивости и ухудшение регуляции гомеостатических механизмов может приводить как к повышению, так и к снижению чувствительности к лекарственным препаратам. Из общего числа проанализированных литературных источников (44 работы, опубликованные с февраля 2020 г.), описывающих особенности урологической помощи в период пандемии COVID-19, на первом месте по частоте проявления были симптомы нарушенного мочеиспускания. Ключевым аспектом в оказании гериатрической помощи пациентам с COVID-19, находящимся на стационарном лечении, является проблема недержания мочи. «Неклассическим» фактором, приводящим к развитию недержания мочи у данной когорты пациентов, является сочетание отягощенного соматического статуса и обездвиженности, снижающей мотивацию к самостоятельному мочеиспусканию [10, 11]. Невозможность самостоятельного мочеиспускания приводит к длительной катетеризации и/или, в лучшем случае, интермиттирующей катетеризации мочевого пузыря. Дренирование мочевого пузыря уретральным катетером к концу 1-й недели в 100% случаев приводит к бактериурии и развитию катетер-ассоциированной (КА) инфекции мочевыводящих путей (ИМП) [12]. Не менее важной проблемой в этой связи является антибиотикорезистентность, темпы формирования которой на фоне нерационального применения антибактериальной терапии приобретают катастрофические масштабы [13]. Ежегодно исследователи отмечают возрастающее количество мутаций в геномах бактерий, вызывающих инфекционные заболевания, что приводит к образованию более агрессивных форм возбудителей. Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, трудно поддаются лечению и значительно снижают качество жизни пожилых пациентов. Результатом неадекватной терапии является увеличение сроков госпитального периода и рост экономических затрат лечебного учреждения. Недостаточная эффективность антибактериальной терапии предопределяет поиск альтернативных методов лечения и профилактики инфекционных заболеваний. С целью минимизации рисков развития КА-ИМП актуальным является применение препаратов из группы растительных уросептиков, использование различных модификаций уретрального катетера, в том числе катетера, покрытого раствором коллоидного серебра, а также раннее удаление уретрального катетера. Одно из перспективных направлений снижения риска развития КА-ИМП и профилактики симптоматической бактериурии - применение бактериофагов [14]. Главным преимуществом применения бактериофагов в условиях сложившейся эпидемиологической обстановки, разительно отличающим их от существующих стандартных методов лечения инфекционных заболеваний, является их полная безопасность. Причем использовать бактериофаги можно в качестве монотерапии, а также как дополнение к антибиотикам, что позволяет снизить нагрузку на пожилого пациента за счет элиминации антибиотикорезистентных бактерий. Возможно применение бактериофагов для профилактики инфекционных заболеваний и осложнений мочевыводящих путей, что особенно важно для ослабленных и пожилых пациентов в период пандемии COVID-19. Отличительная особенность бактериофагов состоит в их возможности противодействовать формированию биопленок у пациентов с длительным дренированием мочевого пузыря [15, 16]. Отсутствие системного действия, многообразие лекарственных форм, подходящих для местной терапии, делают бактериофаги практически незаменимыми в гериатрической практике, снижая потребность в дополнительных консультациях специалистов, что особенно важно в период возросшей нагрузки на медицинский персонал. С 2019 г. на кафедре урологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» совместно с ООО НПЦ «Микромир» ведется активная работа по разработке и внедрению в клиническую практику нового антибактериального и обезболивающего препарата в гелевой форме на основе бактериофагов для профилактики ИМП при проведении лечебных и диагностических манипуляций. Благодаря наличию в составе разрабатываемого препарата нескольких видов бактериальных вирусов с литической активностью по отношению к конкретному патогенному микроорганизму и существенно отличающихся друг от друга по специфике взаимодействия с чувствительной клеткой существенно снижена вероятность формирования фагорезистентных штаммов возбудителей ИМП. В настоящее время проходит проспективное сравнительное исследование по оценке эффективности разработанного препарата при проведении различных инструментальных исследований, лечебно-диагностических процедур и оперативного лечения. В исследование включены 275 пациентов, средний возраст которых составляет 67,5 года. Эффективность препарата на основе бактериофагов в нашем исследовании предусматривает оценку бактериологического анализа мочи (до и после проводимого исследования), а также выраженности болевого синдрома с использованием визуальной аналоговой шкалы боли. На данный момент этиотропной антивирусной терапии COVID-19 не существует, а предложенные органами здравоохранения схемы оказания помощи инфекционным больным подчас сводятся к проведению симптоматической терапии. Учеными во всем мире прилагаются усилия для оценки и клинических испытаний новых противовирусных препаратов для лечения COVID-19, а также препаратов для купирования цитокинового шторма - грозного осложнения COVID-19 и причины высокого процента летальности, особенно в группе пациентов старшей возрастной группы [17]. Обзор литературы показал, что перспективным направлением является применение в качестве монотерапии, в комбинации с противовирусными препаратами и на фоне стандартной терапии человеческих моноклональных антител (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) - препаратов сарилумаб и тоцилизумаб. Наиболее эффективными препаратами в лечении цитокинового шторма (в том числе на фоне сепсиса у соматически отягощенных пациентов) являются лекарственные препараты из группы блокаторов ИЛ-1 [18]. При этом применение глюкокортикоидов многие исследователи, напротив, считают опасным по причине повышения риска инфекций и тромбозов [19, 20]. Представителем блокаторов ИЛ-6, успешно прошедшим клинические испытания и зарегистрированным для лечения цитокинового шторма на фоне CAR-T иммунотерапии 9, является тоцилизумаб [21]. В открытом ретроспективном несравнительном исследовании, опубликованном X. Xu и соавт. в мае 2020 г. [22], продемонстрирована эффективность тоцилизумаба для лечения соматически отягощенных (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, бронхоэктатическая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, последствия перенесенного инфаркта головного мозга, ишемическая болезнь сердца и хроническая почечная недостаточность) пациентов с тяжелым течением COVID-19. В течение 5 дней после применения тоцилизумаба на фоне стандартной терапии у 75% пациентов отмечалось улучшение показателя оксигенации; относительное количество лимфоцитов в периферической крови снизилось до референсных значений у 52% пациентов; у 84% пациентов отмечено снижение уровня С-реактивного белка. Ни у одного из 21 пациентов не было побочных реакций. Оптимистичные результаты лечения пациентов на фоне тоцилизумаба подтолкнуло ряд стран на проведение клинических исследований эффективности ИЛ-6 в терапии пациентов с тяжелым течением COVID-19: в настоящее время зарегистрировано проведение рандомизированного контролируемого клинического исследования IV фазы (ChiCTR2000029765) и ряд двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований II/III фазы (NCT04315298, NCT04315480, NCT04306705, NCT04310228, NCT04317092). Раскрытие генома вируса SARS-CoV-2 подтолкнуло фарминдустрию и биотехнологические отрасли к разработке вакцин против COVID-19, и уже спустя несколько недель с момента публичного обнародования генетической последовательности в открытом доступе появилась информация о запуске более 20 различных программ по созданию новых вакцин. Основная гипотеза создания вакцин (таких как мРНК-1273, INO-4800, NVX-CoV2373 и др.) заключается в потенцировании выработки белка, создающего иммунный ответ [23]. Исследования, оценивающие эффективность разрабатываемых вакцин, уже проводятся, а получение начальных результатов запланировано на конец 2020 г. Большая часть исследований сконцентрирована на изучении эффективности противовирусных препаратов: утвержденного FDA 01.05.2020 г. препарата ремдесивир и зарегистрированного МЗ РФ препарата фавипиравир АВТОРЫ: ЕСТЬ ИСТОЧНИКИ?. Механизм действия противовирусных препаратов заключается в ингибировании РНК-зависимой РНК-полимеразы (РзРп) вируса, при этом в результате отложенного роста РНК-цепи останавливается синтез вновь созданных РНК, что приводит к блокированию репликации вируса. Проведенные исследования показали эффективность применения фавипиравира против COVID-19. Механизм действия фавипиравира заключается во встраивании в растущую цепь вирусной РНК с последующим ее прерыванием и ингибированием как транскрипции, так и трансляции вирусного генома. Фавипиравир приводит к летальному мутагенезу вирусного генома, резко снижая вирусные титры в культуре клеток. Примечательно, что за все время многолетних исследований не удалось выявить ни одного вирусного штамма, резистентного к фавипиравиру. Исходя из описанного механизма действия, мутагенез, вызываемый фавипиравиром, может происходить и в других РНК-вирусах, что делает его мощным, эффективным и универсальным ингибитором эпидемиологически значимых вирусов различных семейств, вызывающих серьезные, часто смертельные заболевания. Опираясь на универсальный и доказанный механизм действия фавипиравира в отношении РзРп, можно ожидать, что его применение может облегчить течение вирусных заболеваний при своевременном начале приема, а также значимо снизить вирусную нагрузку при течении заболеваний с осложнениями. Согласно глобальному отчету фарминдустрии, в настоящее время фавипиравир вошел в клинические испытания против COVID-19, исходя из доказанного механизма его действия против вирусной РзРп. Фавипировир прошел исследования III фазы в Японии и II - в США по лечению гриппа. Заключение Увеличивающееся число лиц пожилого и старческого возраста делает приоритетной задачу профилактики возрастной патологии и контроля состояния здоровья пожилого населения. В период распространения COVID-19 пациенты пожилого возраста являются наиболее уязвимыми. Для них характерны снижение адаптационных механизмов, повышенная восприимчивость к бактериям и сочетание нескольких патологий. Существующие ограничения у пожилых пациентов в назначении лекарственных средств связаны с изменениями обмена веществ, снижением функции печени и почек, а также кровотока в этих органах. Важно подбирать терапию, основываясь на мультимодальном подходе к лечению, учитывая отягощенный соматический фон пожилого пациента. Перераспределение жировой и мышечной ткани, нарушение водного состава клеток предопределяют индивидуальный подход к антибактериальной терапии ИМП. Комбинированная терапия с применением лекарственных препаратов на основе бактериофагов позволяет минимизировать количество побочных эффектов и нежелательных явлений, присущих существующим антибактериальным препаратам. В последнее время было начато более 200 различных программ по разработке вакцин и лекарственных препаратов для борьбы с пандемией COVID-19. На данный момент этиотропной антивирусной терапии данного заболевания не существует, а схемы оказания помощи инфекционным больным сводятся к проведению симптоматической терапии и минимизации осложнений заболевания. Полипрагмазия пожилых людей с COVID-19, находящихся на стационарном лечении, указывает на необходимость более внимательного и прецизионного отношения к каждому пациенту. Учитывая повсеместно увеличивающуюся антибиотикорезистентность и, зачастую, непредсказуемую реакцию на применяемые лекарственные препараты, в терапии пожилых пациентов должны быть использованы альтернативные методы профилактики инфекционных осложнений. Работа выполнена при поддержке РНФ, соглашение № 19-15-00379. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. O. Vasilyev

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; SBHI «City Clinical Hospital named after S. I. Spasokukotsky» MHD; State Budgetary Institution “Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department”

N. A. Sazonova

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kalinina@outlook.com

A. A. Shiryaev

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; SBHI «City Clinical Hospital named after S. I. Spasokukotsky» MHD

Yu. A. Kim

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; SBHI «City Clinical Hospital named after S. I. Spasokukotsky» MHD

A. V. Zaitsev

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; SBHI «City Clinical Hospital named after S. I. Spasokukotsky» MHD

A. F. Gabdullin

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

V. D. Melnikov

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Z. V. Revazova

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; SBHI «City Clinical Hospital named after S. I. Spasokukotsky» MHD

D. Yu. Pushkar

A. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; SBHI «City Clinical Hospital named after S. I. Spasokukotsky» MHD

References

Statistics