Full Text

Введение К орфанным (редким) болезням относят врожденные или приобретенные заболевания, частота встречаемости которых не превышает определенного числа, установленного законодательствами разных стран. Согласно существующим в России требованиям, орфанными являются болезни, распространенность которых находится в пределах 10 случаев на 100 тыс. населения [1, 2]. В странах Евросоюза заболевание считают редким, если оно поражает менее 1 человека на 2000 населения, в США - менее 1 на 200 тыс. населения. Около 80% орфанных заболеваний генетически обусловлены и, как правило, являются моногенными нарушениями [3]. Термин «орфанный» (сиротский) в отношении нозологии и лекарств впервые был использован в США в 1983 г. и законодательно утвержден в «Акте об орфанных препаратах» («Orphan Drug Act»), разработанном с поддержкой частной «Национальной организации редких нарушений» (National organisation for rare disorders, NORD). В 1999 г. Совет Европы принял программу общественных мер в отношении редких заболеваний, целью которой стало повышение качества жизни (КЖ) таких больных, которая реализуется до сих пор. В России термин «орфанные заболевания» законодательно закрепился только в 2011 г. в Федеральном законе от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» [4]. Хотя орфанные заболевания и считаются редкими, абсолютные цифры статистики достаточно велики: это не менее 7 тыс. состояний, от которых страдает 8-8,5% населения Земли, или 350 млн людей по всему миру. Из всех больных 75% - это дети, и 30% из них не доживает до возраста 5 лет [1]. Редкие заболевания - большой вызов для здравоохранения и серьезная социальная проблема. Развиваясь у маленьких детей, эти нарушения неизлечимы и часто приводят к инвалидности разной степени, что обусловливает не только жизнь самих пациентов, но также жизни членов их семей и близких. Так, для многих родителей больных детей и подростков их родительская роль сопровождается и личной жертвой на протяжении жизни, зачастую на фоне недостаточной поддержки государства, ограниченным доступом к медицинским услугам, отсутствием или относительной нехваткой опытных специалистов, способных установить диагноз, обеспечить необходимый уход и принять правильное решение [3]. Среди всех орфанных заболеваний 95% не имеют специфической фармакологической терапии, и данная ситуация не имеет тенденции к улучшению [1]. Разработка новых молекул требует от фармкомпаний или научных центров огромных финансовых вложений, интеллектуальных и человеческих ресурсов, что при низкой востребованности препаратов не оправдывает себя с точки зрения бизнеса. За последние 20 лет в Евросоюзе было одобрено только 140 орфанных лекарственных средств; следует отметить, что стоимость таких препаратов крайне высока [1]. Таким образом, когда речь идет о редких заболеваниях, одной из основных медицинских задач становится обеспечение высокого КЖ больного [3, 4]. Влияние орфанной патологии на жизнь человека может быть разным, но большинство пациентов часто имеют ограничения в обычных повседневных активностях в связи с утратой физических возможностей, когнитивным дефицитом, социальным дистанцированием и эмоциональными расстройствами. Даже в отсутствие значимых проблем со здоровьем осознание своего диагноза редкого заболевания является определенным бременем для ребенка, а неопределенность в отношении дальнейшего развития болезни и противоречивые мнения врачей на этот счет только усугубляют стресс. При этом для детей с орфанными болезнями даже такие вещи, как работа по дому, общение и игры со сверстниками, обучение и выполнение работы, могут стать настоящим вызовом или оказаться недоступны. Подобные ограничения, естественно, будут сопряжены с низким КЖ пациента. Обсуждение КЖ (англ. quality of life, QoL) - это интегральный параметр, характеризующий физическое и психологическое благополучие пациента. Согласно определению ВОЗ (1998), КЖ - это восприятие индивидуумами своего положения в жизни в контексте культуры и системы ценностей той среды, в которой они живут, в неразрывной связи с их целями, ожиданиями, стандартами и заботами [2]. Оно охватывает общее благополучие человека, затрагивая не только соматическое здоровье, но и ментальную, эмоциональную, социальную и духовную сферы жизни. Однако врачи-клиницисты, привыкшие интерпретировать КЖ как понятие, отражающее физическое благополучие, не всегда понимают это и редко задумываются, что будет является достойной жизнью с точки зрения пациента. Данные КЖ имеют особое значение для оценки влияния заболевания на состояние здоровья и исследование его социальной значимости, проведения клинических исследований, оценки эффективности лечебных мероприятий и построения экономических моделей, характеризующих соотношение «затраты-эффективность» терапии [5]. Сравнительно небольшое количество опубликованных исследований, нацеленных на изучение КЖ при орфанных заболеваниях, обусловлено сложностями в составлении дизайна и проблемами с набором необходимой выборки пациентов. В последнее время все же стали появляться работы, оценивающие КЖ больных с отдельными орфанными нозологиями на фоне терапии и сравнение его с КЖ у здоровых лиц. Возможность проведения таких исследований усложняется отсутствием единой концепции КЖ. В научной литературе разные авторы понимают под КЖ взаимосвязанные, но не всегда тождественные понятия, такие как функциональное состояние здоровья, уровень физических ограничений, выраженность клинических симптомов, психологическое благополучие и настроение [2]. Введение термина «КЖ, связанное со здоровьем» (Health-ralated quality of life, HQoL), предназначенного для дифференциации здоровья и психического благополучия, только усугубило эту путаницу, поскольку далеко не всегда тяжесть заболевания коррелирует с низким КЖ. При этом объективная оценка не всегда достаточно четко отражают субъективные представления о здоровье и благополучии самого пациента [5]. Основные способы оценки КЖ - это анкеты и опросники. Дискуссии о преимуществах тех или иных методик ведутся очень давно. Создано большое количество разнообразных инструментов, которые применяются исследователями в зависимости от их определения КЖ и целей исследования. Большинство из опросников состоит из нескольких шкал, охватывающих разные сферы жизни и группирующихся в две основные составляющие: физическое и психологическое благополучие. Методы оценки качества жизни. Существует два основных подхода к измерению КЖ. Первый - это общие неспецифические шкалы и такие шкалы, как SF-36, SF-12, EQ-D5-L5, WHO-QOL-100, WHO-QOL-bref и др., которые можно использовать как у больных, так и у здоровых лиц. Такие анкеты широко валидированы (адаптированы для конкретного языка в конкретной стране) и имеют объемную базу нормативных показателей - данных, полученных от практически здоровых людей разных возрастных групп. Это делает неспецифические опросники удобными для использования и полезными для последующего анализа и метаанализа данных [6]. С помощью таких опросников можно сравнивать больных и здоровых людей, группы пациентов с разными патологиями между собой и выявлять зависимость компонентов КЖ от других показателей. К сожалению, использование их в педиатрической практике ограниченно, тем более у пациентов с орфанными заболеваниями, что связано с возможными ошибками сбора информации и ее интерпретации. Причины возможных ошибок неспецифических опросников, во-первых, в том, что они измеряют общие баллы по разным шкалам, не принимая во внимание, насколько эти шкалы значимы для пациента в его картине мира. Во-вторых, большинство общих опросников в первую очередь оценивают влияние здоровья, связанного с физическим функционированием, на КЖ, что не соответствует концепции КЖ как глобального понятия, которое включает психологическое, духовное и социальное благополучие. Некоторые неспецифические шкалы для оценки КЖ стараются решить имеющиеся проблемы с учетом степени удовлетворенности отдельно взятыми сферами жизни и отходя от привязки к физическому здоровью [6]. Второй тип опросников - это специфические опросники, разработанные специально для отдельных нозологий. Ряд шкал создан и для оценки КЖ при некоторых орфанных заболеваниях, например муковисцидозе и серповидноклеточной анемии [7]. Эти шкалы, как и общие, оценивают несколько доменов, большая часть вопросов относится к потенциальным последствиям конкретного заболевания: так, опросники для оценки КЖ при муковисцидозе содержат специфические вопросы о влиянии легочных симптомов на основные аспекты КЖ. По своей сути это шкалы, связанные со здоровьем, следовательно, они не измеряют КЖ в целом. Такие специфические анкеты могут быть полезны для сравнения двух и более различных групп пациентов с конкретным заболеванием, в том числе в ходе клинического исследования, но не подходят для выявления разницы между больными и здоровыми [7]. Особенности оценки качества жизни в педиатрии. Существует множество проблем, связанных с оценкой КЖ детей и подростков. Хотя концепция КЖ не зависит от возраста, отдельные его аспекты могут терять или приобретать актуальность, по-разному проявляться и требовать особых методов оценки, особенно если речь идет о маленьких детях [5]. Качественные способы оценки КЖ, как и количественные, позволяют получить много полезной информации. К таким исследованиям относятся методики, основанные на интервью, - они лучше позволяют понять индивидуальные приоритеты и определить индивидуально значимые факторы, негативно влияющие на КЖ и особенно важные для его поддержания на достойном уровне. Качественные данные хорошо дополняют количественные результаты, помогая в интерпретации результатов и давая объемную картину болезни [6]. Важно отметить, что все опросники, используемые в педиатрической практике, должны быть разработаны именно для детей и, кроме того, проверены и валидированы в соответствующей возрастной группе. Единое мнение в отношении методологии оценки КЖ в педиатрии отсутствует. Большинство ученых считают, что сам ребенок - лучший судья своего состояния, поэтому предпочтение отдается анкетам, заполняемым пациентом. Действительно, ряд шкал допустимо использовать уже с 3-5 лет, при условии сохранности когнитивных способностей и адекватном психическом развитии ребенка. Тем не менее для ряда детей, не способных ответить на вопросы самостоятельно, родитель или опекун выступают в роли доверенного лица [7]. Открытым остается вопрос о том, могут ли родители адекватно оценить КЖ своего ребенка. Исследования говорят о противоречивых ответах родителей и их детей на одни и те же вопросы о благополучии ребенка: дети, как правило, оценивают собственное КЖ выше. Отсюда возникает вопрос: чьим ответам можно верить? Склонны ли родители преувеличивать влияние болезни на своего ребенка, или же это дети недооценивают воздействие недуга на собственный организм [8]? Способы оценки качества жизни детей с редкими заболеваниями Работая с редкими заболеваниями, исследователи и врачи, как правило, выбирают неспецифические опросники для оценки КЖ у детей, поскольку лишь для небольшого количества нозологий разработаны специфические опросники. Кроме того, далеко не все анкеты переведены на русский язык и валидированы в соответствующих возрастных группах. Общий опросник Short Form Health Survey (SF-36) наиболее часто используется в исследованиях КЖ. Анкета состоит из 36 вопросов с пятью вариантами ответов, которые распределяются по 8 шкалам: физическое функционирование; ролевое функционирование, связанное с физическим состоянием; боль; повседневная активность; общее состояние здоровья, витальность; социальное функционирование; ролевое функционирование, связанное с эмоциональным состоянием; психическое здоровье. Все шкалы объединяются в два суммарных домена: физического и психического компонентов здоровья. Существует и сокращенная шкала SF-12. Использование этих опросников ограниченно, так как он применяется только у детей с 14 лет. Среди валидированных в России педиатрических методик популярен опросник КЖ Pediatric Quality of Life Inventory 4.0 (PedsQL), рекомендованный к применению у здоровых и больных детей. У него есть родительские и детские формы для разных возрастов - от 2 до 18 лет. Анкеты состоят из 21 и 23 вопросов, объединенных в шкалы: физическое функционирование; эмоциональное функционирование; социальное функционирование; ролевое функционирование. Опросник PedsQL имеет значительные преимущества, такие как: •глобальный подход к оценке КЖ с учетом психических и эмоциональных составляющих; •простота и удобство при заполнении, обработке и анализе данных; •широкий возрастной охват; •возможность сравнить ответы родителей и детей; •большая база, накопленная по здоровым детям и по разным нозологиям. Child Health Questionnaire (CHQ) был создан для сравнительного анализа КЖ в группах больных и здоровых детей. Имеется три модификации: для детей от 10 лет (CF87, на 87 вопросов) и для родителей детей 5-18 лет (PF50 и PF28, на 50 и 28 вопросов). Анкета имеет 14 доменов: физическое функционирование; боль/дискомфорт; социальные ограничения, связанные с физическими проблемами; социальные ограничения, связанные с эмоциональными проблемами; поведенческие социальные ограничения; восприятие здоровья; самооценка; психологическое здоровье; поведение; жизнь семьи; прочность семьи; зависимость личного времени родителей от состояния здоровья ребенка; зависимость эмоционального благополучия родителей от состояния здоровья ребенка; изменения здоровья. Результат может быть сведен к двум параметрам КЖ: физическому и психосоциальному благополучию. Недостатки CHQ заключаются в большом количестве вопросов в детской анкете и ограничениях по возрасту. Широко известный опросник Health Utilities Index (HUI) состоит из 15 пунктов. Он может использоваться у детей с 12 лет или заполняться доверенными лицами (родителями, врачами) для детей от 5 лет. Версия анкеты HUI 2 состоит из 6 доменов: органы чувств; подвижность; эмоции; когнитивные способности; самообслуживание; боль. Версия HUI 3 содержит 8 доменов: зрение; слух; речь; способность передвигаться; мелкая моторика; эмоции; когнитивные способности и боль. Опросник интересен тем, что позволяет рассчитать суммарный индекс (индекс полезности), отражающий общее состояние здоровья и общее КЖ, рассчитать индексы КЖ по отдельным шкалам и определить уровень нарушения функционирования. У детей раннего возраста в странах Европы активно применяется неспецифический опросник QUALIN. Он валидирован для России и интересен тем, что может быть использован для оценки КЖ ребенка уже возраста 3 мес и до 3 лет. У опросника есть два варианта: для детей от 3 мес до 1 года и от 1 года до 3 лет. Он включает две формы: для родителей и для педиатров, освещая четыре основных аспекта функционирования ребенка: поведение и общение, способность оставаться одному, семейное окружение, нервно-психическое развитие и физическое здоровье. Разработанный в Европе инструмент EQ-5D - это стандартизированная шкала состояния здоровья, разработанная EuroQol Group для простой, обобщенной оценки состояния здоровья для клинических и медико-экономических целей. Изначально разработанный для взрослых (EQ-5D-5L), опросник имеет и удобную детскую форму (EQ-5D-Y), для использования детьми от 8 лет. Форма включает в себя визуальную аналоговую шкалу субъективного состояния здоровья и пять доменов: подвижность; самообслуживание; повседневная активность; боль/дискомфорт; тревога/депрессия. Опросник состоит из двух страниц, заполняется за 5-10 мин и прост в обработке. Акцент делается на физическом здоровье и физическом функционировании, данная анкета одобрена для использования Союзом реабилитологов России и наиболее активно применяется у лиц с инвалидностью, функциональными ограничениями и в процессе реабилитационных мероприятий. Child Health and Illness Profile (CHIP) используется у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. Включает 6 доменов: активность; дисфункции; комфорт; удовлетворенность своим здоровьем, достижениями и социальной ролью; психическая гибкость. Вариант для детей 6-11 лет включает 45 вопросов (CHIP-CE) и сопровождается рисунком к каждому вопросу. Вариант для детей и подростков 11-17 лет включает 108 вопросов (CHIP-AE). Существует также форма для родителей детей 6-11 лет на 76 и 45 вопросов (CH1P-CE/PRF). Данная анкета довольно громоздкая и требует для заполнения от 45 до 60 мин. TNO-AZL Child Quality of Life (TACQoL) - неспецифический опросник, применяемый у детей 8-15 лет и родителей детей 6-15 лет для оценки КЖ, связанного со здоровьем, и физического функционирования. Учитываются жалобы на физические и двигательные ограничения, самостоятельность, когнитивные навыки, социальное взаимодействие и эмоциональный фон. Адаптированы для России финские опросники 16-dimensional health-related measure (16D), для подростков 12-15 лет и 17-dimensional health-related measure (17D) для детей 8-11 лет. Оценка происходит по 5-балльной шкале по пунктам: подвижность, зрение, слух, дыхание, сон, аппетит, речь, дефекация и мочеиспускание, ежедневная/школьная активность, круг знакомств, физическое и умственное развитие, депрессия, тревожность, способность к концентрации, обучение и память, энергичность; в 17D, кроме того, присутствует шкала «ощущение дискомфорта». Warwick Child Health and Morbidity Profile (WCHMP) - опросник, ориентированный на КЖ, связанное со здоровьем, предназначен для заполнения родителями детей дошкольного возраста. Оцениваются: общее состояние, наличие хронических заболеваний, поведение, несчастные случаи, тяжелые острые заболевания, госпитализации, прививки, хирургические заболевания, функциональное состояние (Spencer&Coe, 1996). German Generic Quality of Life Instrument for Children (KINDL) - немецкая шкала, широко используемая в исследованиях детей и подростков от 3 до 17 лет. Авторы ставили своей целью создать короткий опросник с высокой чувствительностью, который был бы удобен в использовании как детьми/подростками различных возрастных групп, так и их родителями и мог бы применяться как у здоровых детей, так и у больных различными заболеваниями. KINDL включает в себя 24 вопроса, позволяющих оценить общее КЖ, и имеет несколько модулей при необходимости дополнительной информации. С целью разработки нового универсального инструмента оценки КЖ были объединены опросники KINDL, СНQ и YQoL. Созданная авторами шкала KIDSCREEN-52 содержит 52 вопроса, затрагивающие 10 аспектов: физическое благополучие; психологическое благополучие; настроение; самовосприятие; семья; самостоятельность; финансовое благополучие; взаимоотношения со сверстниками и социальная поддержка; школьное окружение; проблемы в контактах со сверстниками. Время заполнения опросника составляет 15-20 мин, кроме того, есть укороченная версия из 27 вопросов и 5 шкал (KIDSCREEN-27). В исследованиях КЖ детей с редкими заболеваниями также можно встретить менее популярные общие опросники, такие как Sickness Impact Profile (SIP), Infant/Toddler Quality of Life Questionnaire (ITQoL), Medical Outcomes Study General Health Survey (MOS), Profile of Quality of Life in the Chronically Ill (PLC), Quality of Life Index (QLI). Совсем небольшое число специфических (специальных) шкал доступно для использования у лиц с орфанными заболеваниями. К примеру, шкалы для оценки КЖ при муковисцидозе: Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ), Cystic Fibrosis Quality of Life Questionnaire (CFQoL), FLZ-CF - Questions on Life Satisfaction - cystic fibrosis, DISABKIDS. PedsQL имеет отдельные модули для больных серповидно-клеточной анемией (PedsQL Sickle Cell Disease Module), нейрофиброматозом (PedsQL Neurofibromatosis Module), эозинофильным эзофагитом (PedsQL Eosinophilic Esophagitis Module), с опухолями головного мозга (PedsQL Brain Tumor Module), мышечной атрофией Дюшенна (PedsQL Duchenne Muscular Dystrophy Module). Нейромышечный модуль данного опросника (PedsQL Neuromuscular Module) возможно использовать для детей с другими нейродегенеративными заболеваниями. В специальных базах данных опросников возможно найти многие интересующие заболевания (https://eprovide.mapi-trust.org), к сожалению, не все они имеют вариант для детей и лишь малая часть из них валидированы для России. Если для определенного заболевания не существует разработанной анкеты, правомерно использовать педиатрические опросники КЖ, специфичные для поражения определенных органов и систем. Так, при исследовании нейрофиброматоза часто применяют дерматологические шкалы (Children's Dermatology Life Quality Index, CDLQI; Skin Diseases Quality of Life Index, Skindex; Dermatology Life Quality Index, DLQI), а при муковисцидозе - затрагивающие состояние бронхолегочной системы (Chronic Respiratory Disease Questionnaire, CRDQ; St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) и пищеварительного тракта. Необходимость оценки КЖ у детей с орфанной патологией не вызывает сомнений, ведь, не имея возможность излечить данные заболевания, врач должен поддерживать физическое и психическое состояние пациента на максимально возможном уровне. На сегодняшний день очевидно, что высокие показатели КЖ зависят не только от легкой степени заболевания, отсутствия симптомов и общего соматического здоровья, но также от эмоционального, ментального, социального и духовного благополучия. Логично предположить, что более тяжелое течение заболевания и более значительные физические ограничения будут сопряжены с худшими показателями физического аспекта КЖ, однако это далеко не всегда так. Многие пациенты с инвалидностью оценивали свое КЖ сопоставимо с их здоровыми сверстниками. Возможно, этот феномен связан с процессом адаптации и разными переживаниями «здоровья». Более того, ряд исследований говорит о лучшем КЖ детей с орфанными заболеваниями. По данным S. Solovieva и соавт. [9], дети с гемофилией имели более высокие показатели по психосоциальным шкалам в сравнении со своими сверстниками. А в работах M. A. Grootenhuis и соавт. у детей с мышечной атрофией восприятие их физического функционирования было лучше в сравнении со сверстниками [10]; авторы предположили, что жизнь с прогрессирующим заболеванием значимо меняет систему ценностей и восприятие своего благополучия, смещая границы удовлетворенности и ожиданий. Некоторыми учеными было отмечено, что психологические установки пациента (такие как реакция на стресс, отношение к болезни и копинг-стратегия) значимо влияли на его КЖ. Так, реакция избегания, неприятия и отрицания ассоциировались с низким КЖ, а высокая адаптивность и стратегия принятия, напротив, приводили к повышению КЖ [6]. Анализируя данные, можно сделать вывод, что психосоциальные факторы имеют гораздо большее влияние на КЖ, нежели клиническое течение заболевания. Это оптимистично, поскольку именно названные факторы являются модифицируемыми и поддаются коррекции. Для лучшего понимания опыта жизни детей с редкими заболеваниями врачам, психологам и исследователям особенно важно иметь надежный инструмент для оценки КЖ. Такой инструмент помог бы не только понять, от чего зависит благополучие ребенка, но и разработать программы, нацеленные на коррекцию негативных факторов и дальнейшую реабилитацию. Таким образом, идеальный опросник для оценки КЖ у детей с орфанным заболеванием должен быть достаточно надежным, валидным, чувствительным и специфичным, заполняться ребенком или подростком самостоятельно, включать вопросы, охватывающие максимально все сферы жизни и аспекты здоровья - в первую очередь те, которые могут страдать при определенной нозологии. Анкета не должна быть слишком громоздкой и сложной для пациента. Со стороны исследователя важны простота инструмента в обсчете и возможность использования полученных результатов для последующего анализа. В реальности, выбирая опросник для оценки КЖ для своей работы, врач должен определить: -пациенты с какой нозологией будут обследованы; -цель исследования: научная или клиническая; -концепцию КЖ в исследовании: больше внимания уделить психосоциальным аспектам или же соматическому здоровью; -дизайн исследования: будут ли сравниваться показатели группы в динамике, группы с одним заболеванием, с разными заболеваниями или больные и здоровые люди; -какие домены КЖ будут совершенно необходимыми в исследовании; -наличие специфических опросников для конкретного заболевания и наличие его валидированных версий в России (если таковых нет или они не подходят для цели исследования, то выбрать более общие шкалы или шкалы, разработанные для патологии определенных органов и систем); -каков возраст детей и применим ли опросник для соответствующего возраста; -кем заполняется анкета: детьми, их родителями или же теми и другими. Также не стоит забывать, что в одном исследовании всегда представляется возможным применить несколько опросников - более общие и более узкие - для получения наиболее релевантной картины. Заключение Одной из основных медицинских задач у пациентов с орфанными болезнями становится обеспечение высокого КЖ. Существует большое количество специфических и специфических опросников, используемых для оценки КЖ у детей с орфанными заболеваниями. Идеальный опросник для оценки КЖ у таких детей должен быть достаточно надежным, валидным, чувствительным и специфичным, заполняться ребенком или подростком самостоятельно, включать вопросы, охватывающие максимально все сферы жизни и аспекты здоровья - в первую очередь те, которые могут страдать при определенной нозологии. Анкета не должна быть слишком громоздкой и сложной для пациента. Со стороны исследователя важна простота инструмента в обсчете и возможность использования полученных результатов для последующего анализа. Среди неспецифических опросников, валидированных для России и применяемых в педиатрической практике, можно выделить: SF-36 и SF-12, PedsQL, CHQ, HUI, QUALIN, EQ-5D-Y, CHIP, TACQoL, 16D и 17D, WCHMP, KINDL, KIDSCREEN-52. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E. V. Makarova

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health; FSBI “National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology” of the Ministry of Health of Russian Federation

Email: rue-royal@inbox.ru

I. S. Krysanov

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health; FSBEI HE MGUPP Medical Institute of Continuing Education

T. P. Vasilyeva

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

O. Yu. Alexandrova

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

A. R. Malachova

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

References

Statistics