Full Text

Научные исследования в медицине можно разделить на инициированные фармацевтической индустрией или производителями медицинской техники и инициированные научными работниками или научными коллективами. К первым относятся проекты, спланированные, организованные и выполненные фармацевтическими компаниями или компаниями, производящими медицинские устройства, с целью собрать основные сведения о свойствах изучаемого продукта для передачи в уполномоченные органы разных стран, принимающие решение о допуске продукта на рынок. Наиболее известным примером являются предрегистрационные многоцентровые исследования лекарственных средств. Ко второй группе относятся диссертационные работы, исследования в рамках государственных контрактов и клинических апробаций, изыскания в рамках каждодневной научной работы кафедр, лабораторий и клиник. Выводам научного исследования можно доверять, если оно хорошо спланировано, хорошо выполнено, а собранные данные хорошо обработаны. «Хорошо выполнено» означает, что данные собирались в соответствии с протоколом исследования и поступили в обработку полностью и в неизмененном виде. Иными словами, то, что наблюдалось врачом у постели больного, без утайки и искажений перенесено в электронную базу, послужившую основой для статистического анализа. И если в организованных индустрией проектах, особенно предрегистрационных (результаты которых рассматриваются Министерством здравоохранения, Food and Drug Administration, European Medicines Agency, уполномоченными органами других стран для регистрации лекарственного средства или устройства) проблем с данными обычно нет вследствие встроенной в процесс исследования системы контроля качества (quality assurance), то в инициативных научных проектах и даже в исследованиях в рамках государственных программ такие проблемы, к сожалению, есть. В этой статье мы хотим привлечь внимание к вопросам сбора, обработки и хранения данных российских научных исследований в области медицины, не относящихся к предрегистрационным клиническим исследованиям лекарственных средств. Следует подчеркнуть несколько моментов. Существует обоснованная разница в требованиях к качеству данных международных предрегистрационных клинических исследований и, допустим, диссертационной работы, поскольку степень влияния результатов исследований разного масштаба и разной «социальной цели» на общество разная. Неправильные выводы, сделанные в предрегистрационном исследовании, могут поставить под угрозу жизнь и здоровье миллионов пациентов. Если неправильные выводы сделает диссертант, то воздействие на общество будет ограничено масштабами практического внедрения результатов работы. В то же время неправильно считать, что из-за ограниченности дальнейшего применения результатов к качеству собранной информации можно относиться не столь бережно,- всего несколько процентов «неправильных» данных могут в корне изменить достоверность результатов. От науки мы приходим к наукоподобию. Особенно важно тщательно следить за качеством собранных данных в научных исследованиях, результаты которых используются руководителями российского здравоохранения при принятии управленческих решений, влияющих на оказание медицинской помощи в масштабах страны. Финансирование науки в рамках государственных контрактов становится неэффективным, если выводы делаются на основе некорректно собранной, измененной или пропущенной информации. Еще одна существенная проблема - надежное хранение собранных данных в течение длительного времени для возможного аудита (проверки) с целью оценки обоснованности сделанных выводов. Правда ли, что создание системы сбора и обработки данных на уровне современных требований не может быть реализовано в инициативных или государственных проектах вследствие дороговизны? Нет! Большинство решений может быть реализовано без существенных финансовых затрат, на основании внедрения надлежащих практик и стандартных процедур в процесс сбора и обработки данных. Это требует большей ответственности и временных затрат со стороны исследователей, но оно того стоит. Без строгого контроля за обращением данных результаты многолетнего труда и потраченные миллионы будут выброшены впустую. Сбор данных в научном исследовании Исследователь обследует пациента и вносит результаты обследований в его медицинскую документацию (историю болезни, амбулаторную карту). На данном этапе сбор данных совпадает с рутинной практикой учреждения, за исключением того, что объем и способы обследований в рамках научного исследования могут отличаться от обследования пациентов в процессе оказания им обычной медицинской помощи. Проконтролировать, внесены ли в медицинские документы пациента именно те сведения, которые врач получил в процессе работы с больным, почти невозможно, особенно когда речь идет не о лабораторных и инструментальных обследованиях с объективной фиксацией результата. Официальные инстанции не хотят уповать только на честность и ответственность врача-исследователя и требуют от организаторов исследования внедрения процедур, позволяющих повысить объективность информации (ее «независимость от исследователя») и выявлять возможные проблемы с тем, что в английской терминологии называется data integrity («честность данных», «целостность данных»). К этим процедурам относятся как прямые способы - видеофиксация субъективных обследований с оценкой независимым экспертом, использование объективных лабораторных и инструментальных критериев, клинических исходов в качестве основных переменных интереса, так и косвенные - использование больших групп и рандомизация, отслеживание данных всего многоцентрового исследования в реальном времени и выявление центров, «выпадающих» из общих трендов. Если говорить о методах контроля качества данных на этом этапе, доступных для любого научного коллектива, к ним можно отнести обязательное требования отражения результатов обследований в официальной первичной медицинской документации пациента - амбулаторной карте или истории болезни. Ст. 292 Уголовного кодекса Российской Федерации вводит ответственность за служебный подлог, т. е. «внесение должностным лицом, а также государственным служащим или муниципальным служащим, не являющимся должностным лицом, в официальные документы заведомо ложных сведений, а равно внесение в указанные документы исправлений, искажающих их действительное содержание». Дальше возможны два варианта развития событий. Первый - результаты обследований вносятся в бумажный документ (индивидуальную регистрационную карту - ИРК - пациента) и переносятся в компьютерную базу данных. Второй вариант - данные из первичной медицинской документации вносятся непосредственно в компьютерную базу данных (электронную ИРК). Рассмотрим первый вариант. Гарантировать качество «переноса» данных из истории болезни или амбулаторной карты в бумажную ИРК можно, внедрив процедуру проверки («сличения») данных в первичной медицинской документации и в заполненной ИРК. Желательно, чтобы проверку проводил не тот человек, который заполнял карты ИРК. В клинических исследованиях ранних фаз этот процесс носит название source data verification («проверка первичных данных») и используется всегда. Можно рекомендовать внедрение такой проверки в практику всех научных исследований, хотя бы проверку первичных переменных интереса (ключевых показателей, на основе анализа которых делаются основные выводы). Избежать ошибок при переносе данных из бумажных ИРК в электронную базу можно, используя также широко применяющийся в клинических исследованиях ранних фаз метод двойного независимого ввода, когда данные вносятся в электронный файл два раза двумя разными людьми, две полученные базы данных сравниваются, все выявленные несоответствия еще раз проверяются. Смысл двойного ввода в том, что вероятность допущения одной ошибки в одном и том же поле двумя людьми, вводящими данные, невелика. Второй вариант (данные из первичной медицинской документации участвующих в исследовании пациентов вносятся сразу в электронную базу, минуя бумажные ИРК) требует другого метода проверки: после ввода данных база распечатывается, и исследователь сравнивает данные из распечатки с информацией из первичной медицинской документации. При наличии несоответствий сведения в базе исправляются или дополняются. Требования к электронным системам Независимо от способа ввода данные рано или поздно попадают в электронную базу - компьютерный файл (или набор файлов), хранящийся либо на компьютере исследователя (лечебного учреждения), либо, при использовании систем удаленного ввода данных (remote data entry), на компьютере другой организации. Удаленный ввод данных - это когда исследователь через интернет входит в систему сбора данных, располагающуюся на другом компьютере, чаще всего в другой организации, отвечающей за сбор и обработку данных, или на компьютере своей же организации. Система должна быть создана и функционировать в соответствии с общепринятыми принципами современной мировой науки. Один из первых серьезных документов, определяющих требования к электронным системам для сбора и обработки информации в научных исследованиях в области медицины,- часть 11 главы 21 Свода федеральных правил (Title 21 CFR Part 11 of the Code of Federal Regulations) “Electronic Records; Electronic Signatures”,- разработанный Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (FDA - United States Food and Drug Administration) в 1997 г. с целью обеспечения надежности, достоверности и точности данных, а также наличия прослеживаемой истории добавления и модификации данных. Стандарт CFR 21 Part 11 явился основой для дальнейшей разработки международных и национальных требований (стандартов) к системам сбора, хранения и обработки данных. Эти стандарты: •требуют обеспечения «закрытости» систем: доступ в них имеет ограниченное количество заранее определенных людей, например врачи-исследователи, сотрудники организаций, финансирующих исследования (фармацевтические компании-спонсоры, государственные и негосударственные фонды), представители национальных и наднациональных (если это международный проект) уполномоченных органов; •описывают порядок доступа к системе для уполномоченных лиц: для каждого участника создаются индивидуальный логин и пароль доступа к системе, ограничивающий его возможности (индивидуальные права доступа) на основании его роли в проекте, например право вносить, изменять или только просматривать данные; логин и пароль являются аналогом простой электронной подписи при внесении или изменении данных; •определяют процесс валидации (проверки и тестирования) систем ввода и хранения данных с целью гарантировать их способность корректно собирать информацию о пациентах, хранить собранные данные в заранее согласованном формате и в неизмененном виде, включая способность распознавать недействительные или измененные записи, с идентификацией лица, внесшего изменения; •отдельно оговаривают необходимость использования защищенных, сгенерированных компьютером контрольных журналов с отметками времени для независимой записи даты и времени входа, работы в системе и действий, которые создают, изменяют или удаляют электронные записи; изменения в записях не должны скрывать ранее записанную информацию; •обеспечивают возможность генерировать (выгружать из системы) точные и полные записи данных в электронной форме и понятном человеку формате, доступные для проверки контролирующими организациями; это могут быть форматы, применимые для машинной обработки (например, CSV) и для визуального просмотра человеком (например, PDF и Excel); •гарантируют сохранность записей и возможность их точного и быстрого поиска в течение всего установленного срока хранения; одним из способов такой защиты данных может стать периодическое архивирование, что подробнее будет рассмотрено далее. Описанное выше крайне важно для того, чтобы введенные исследователем в систему данные и загруженные документы корректно и с необходимой точностью отображались в самой системе и во всех выгрузках (например, для последующей статистической обработки или проверки уполномоченными органами), чтобы введенные пользователем данные и документы не изменялись за время хранения (после окончания проекта), а все изменения, которые производятся кем бы то ни было, протоколируются; выгруженные данные полностью соответствуют данным, хранящимся в системе. Требования к архивированию Обеспечить все указанные требования можно только в том случае, если определены и строго соблюдаются все требования не только к сбору и хранению данных во время проведения исследования, но и к архивированию уже собранных данных. Так как объем хранимых данных будет со временем расти, разумным способом его сокращения является плановое разовое архивирование данных по завершенным проектам и регулярное архивирование базы данных по текущим проектам. Лучше всего иметь несколько резервных копий. «Горячие» (т. е. позволяющие быстро восстановить данные) резервные копии хранятся в одной локальной сети и обычно в одном здании с компьютером (сервером), на котором установлена и работает система сбора данных. «Горячие» копии выполняются автоматически по заданному графику (обычно это ежечасные резервные копии за последние 24 ч, ежедневные копии за последний месяц и еженедельные копии за последний год). Долгосрочные «холодные» резервные копии, как и резервные копии по завершенным проектам, хранятся отдельно от текущих данных, обычно в другом месте, например в сейфе в другом здании. Хранение данных именно таким образом: -гарантирует сохранность данных в случае неприятных событий и стихийных бедствий (например, пожар, затопление); -позволяет при необходимости произвести аудит данных на предмет изменений, сравнив более старые и более новые копии; -дает возможность повторно извлечь (выгрузить) данные по завершенным проектам для их сравнения с теми, по которым был произведен статистический анализ. Выше говорилось о необходимости использования сгенерированных компьютером контрольных журналов для отслеживания того, кто, когда и с какой целью входил в систему и какие изменения вносил. Эта контрольная документация также должна храниться в соответствии с описанными правилами и течение установленного периода, не меньшего, чем период, в течение которого должна храниться сама электронная база данных. Персональные данные В соответствии со ст. 3 Федерального закона от 27.07.2006 № 152-ФЗ «О персональных данных», «персональные данные - любая информация, относящаяся к прямо или косвенно определенному или определяемому физическому лицу (субъекту персональных данных)». В соответствии со ст. 10 п. 1 этого же закона данные о состоянии здоровья относятся к специальным категориям персональных данных. Ст. 10 п. 2 содержит закрытый перечень случаев, когда допускается обработка таких данных. Важно учитывать, что обработка персональных данных в статистических или иных исследовательских целях в этот перечень не входит. Таким образом, при хранении данных научных исследований, принадлежащих конкретным субъектам (например, пациентам), база данных должна быть сформирована таким образом, чтобы содержащиеся в ней персональные данные были обезличены, т. е. было бы невозможно без использования дополнительной информации определить принадлежность персональных данных конкретному субъекту персональных данных (ст. 3 п. 9 ФЗ № 152). На практике встречаются ситуации, когда хранящаяся у научных работников база данных содержит информацию, по которой можно идентифицировать пациента. Заменить фамилию, имя и отчество инициалами - не решение проблемы; год рождения, инициалы и номер телефона, например, являются совокупностью, позволяющей определить личность субъекта. При обработке данных научного исследования исследователь попадает под определение «оператора». Оператор - государственный орган, муниципальный орган, юридическое или физическое лицо, самостоятельно или совместно с другими лицами организующее и/или осуществляющее обработку персональных данных, а также определяющее цели обработки персональных данных, состав персональных данных, подлежащих обработке, действия (операции), совершаемые с персональными данными (ст. 3 п. 2 ФЗ № 152). Обязанности оператора многочисленны и изложены в гл. 4 ФЗ № 152. Аналогичные требования к обработке персональных данных существуют и за рубежом, поэтому все чаще сбор, обработку и хранение данных осуществляют специальные центры, работающие в соответствии с действующим законодательством, соблюдающие условия защиты данных от несогласованного распространения или несанкционированного изменения, получающие из исследовательских центров деперсонализированные данные и обладающие достаточными компетенциями для полной деперсонализации, если это необходимо. Центры обработки и хранения данных Централизованные подразделения для сбора и обработки данных всех научных исследований, ведущихся в учреждении, существуют во многих европейских университетах. Так, в Кельнском университете (Германия) существует The Cologne Competence Center for Research Data Management, задачей которого является «обеспечить научным работникам полномасштабную поддержку в обработке данных научных исследований». Центры сбора и обработки данных ведущих университетов помогают собирать, обрабатывать и хранить данные ученым из других клиник, лабораторий и научных учреждений. Централизованная работа с данными экономически более выгодна: дешевле построить, оснастить и подготовить персонал для одного крупного центра, чем обеспечивать функционирование многих небольших. Образование Для того чтобы повысить качество собираемых в исследованиях данных и качество и результативность научной работы, необходимо уделить внимание подготовке специалистов в этой области. Официальные инстанции разных стран (Food and Drug Administration, European Medicinal Agency, Министерство здравоохранения Российской Федерации) предъявляют очень высокие требования к процессу сбора и обработки данных в предрегистрационных клинических исследованиях лекарственных средств и медицинской техники. Если будут выявлены низкое качество собранных данных или некорректные методы обращения с ними при подготовке выводов и представлении результатов, лекарственное средство может быть снято с процесса регистрации, а если подобные нарушения в ранее проводимых исследованиях будут найдены для зарегистрированных продуктов, продукт может быть отозван с рынка. В мире работает большое число высококлассных специалистов по обращению с данными, поскольку, повторимся, высокое качество данных - требование международных и национальных официальных инстанций. Эти специалисты работают в фарминдустрии и ведущих мировых научных учреждениях, поскольку взамен предоставляемого университетам финансирования грантодатели (фармкомпании, государство, фонды) требуют безупречного качества науки, чего невозможно достичь без необходимых компетенций в области работы с данными. Специалисты высокого уровня есть и в России, но они в основном работают в фармацевтических компаниях и контрактных исследовательских организациях в области международных исследований лекарственных средств, а не в ведущих российских научных учреждениях. Почему? Потому что требования к процессу сбора и обработки данных, около 25 лет являющиеся стандартом для международных научных исследований [1], к сожалению, почти не востребованы российской инициативной и грантовой наукой, что является одной из причин ограниченной международной востребованности ее результатов. Вследствие этого систематической подготовки таких специалистов на государственном уровне не ведется. На наш взгляд, исправление ситуации должно начинаться с осознания необходимости соответствующих компетенций руководителями научных коллективов и создания системы подготовки специалистов в области обращения с данными, которые впоследствии будут востребованны научными учреждениями, действительно заботящимися о результативности науки. Внедрение требований к качеству данных Без адекватной системы обращения с данными результаты многолетнего и многомиллионного исследования, например в рамках госзадания, могут не иметь научной ценности и не быть применены на практике. Если отсутствует независимый контроль за внесением результатов обследования пациентов в электронную базу, нельзя быть уверенным, что данные отражают реальность. Исследователь мог непреднамеренно ошибиться или, еще хуже, специально исказить данные, чтобы получить желаемый результат. Если электронная база не соответствует стандартам, гарантирующим ее целостность и безопасность, включая защиту от несанкционированных изменений, нельзя быть уверенным, что в обработку поступили именно данные, честно собранные и проверенные исследователем. Кто угодно мог случайно или преднамеренно внести изменения в данные. Если данные не архивируются и не хранятся надлежащим образом, получить доступ к базе после написания отчета невозможно. База может быть утрачена случайно или преднамеренно, для того чтобы, например, не допустить государственной проверки (аудита) результатов исследования для оценки адекватности качества представленных результатов. Если при формировании и, что особенно важно, при передаче базы на обработку были нарушены правила обращения с персональными данными медицинского характера, это нарушает требования ФЗ № 152 и требования компетентных органов Российской Федерации. Врач может иметь доступ к персональным данным пациента, но распространяется ли это право, например, на статистика или сотрудника научной лаборатории, зависит от нормативной документации лечебного учреждения. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O. G. Melikhov

The Society with Limited Liability “The Institute of Clinical Research”

Email: melikhov.oleg@gmail.com

S. M. Lukerin

The Society with Limited Liability “The Institute of Clinical Research”

A. B. Zudin

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

References

Statistics