Full Text

Введение Трансдермальный способ введения лекарственных веществ обладает рядом преимуществ перед другими путями введения. Трансдермальное введение лекарственных препаратов по сравнению с пероральным приемом обеспечивает более быстрое усвоение и действие препарата, а также избежание желудочного метаболизма и эффекта первой проходимости печени. При применении трансдермальных терапевтических систем и пластырей преимуществом является поддержание постоянной концентрации лечебного препарата в крови, возможность снижения частоты введения назначенного лекарства в связи с пролонгированным действием трансдермальных терапевтических систем (ТТС). Возможно также уменьшение необходимой дозы назначенного лекарственного препарата: сведение к минимуму или даже полное устранение каких-либо системных побочных эффектов, местных побочных эффектов, получение намного меньшего эффекта потенцирования или ослабления лечебного фармакологического действия трансдермального препарата при длительном применении. Преимуществом являются также сведение к минимуму кумулятивного эффекта при длительном применении, экономичность, удобство лечения и простота применения - хорошая приверженность лечению. Ключевой проблемой трансдермального переноса являются трудности при проникновении активного фармацевтического ингредиента (АФИ) через кожу [1, 2]. Создание эффективных средств трансдермальной доставки лекарственных препаратов базируется на анализе строения и физиологических функций кожи. Кожный покров человека хорошо справляется с предназначенной ему природой функцией - барьерной. В связи с этим довольно ограниченное количество молекул способно проникнуть сквозь него в системный кровоток. Связано это со строением кожи, которая состоит из трех основных слоев: эпидермиса, дермы и гиподермы. При помещении на кожу трансдермального пластыря действующему веществу необходимо, преодолев эпидермис, попасть в дерму, где находится большое количество кровеносных сосудов. Эта задача под силу далеко не каждой молекуле. Существует несколько основных способов проникновения молекулы сквозь кожу: •трансфолликулярный (через волосяные фолликулы, потовые и сальные железы); •внутриклеточный (последовательно через клетки и прослойки липидной матрицы); •межклеточный (через межклеточное пространство - липидную матрицу). Самый прямой путь - внутриклеточный. Но при таком способе проникновения лекарственному средству необходимо преодолевать как липидную матрицу, так и мертвые кератиноиды, что сложно осуществимо. Вклад трансфолликулярного пути введения, за некоторыми исключениями [3], считается несущественным. Таким образом, наиболее вероятным способом проникновения лекарственного вещества сквозь кожу является межклеточный способ. Физико-химические характеристики молекулы АФИ, влияющие на трансдермальную проницаемость Один из ключевых аспектов при разработке ТТС - выявление молекул, наиболее перспективных для трансдермального переноса. При проведении скрининга необходимо принять во внимание следующие аспекты: Молекулярная масса является одним из основных параметров, характеризующих способность молекулы проникать через кожу. Оптимальными для трансдермального переноса считаются вещества, молекулярная масса которых не превышает 500 Да, что подтверждается в работе J. D. Bos и M. M. Meinardi [4], где произведен обзор известных аллергенов и лекарственных средств, действующих чрескожно. B. M. Magnusson и соавт. [5] собрали опубликованные данные экспериментальных исследований трансдермального проникновения веществ через кожу человека с целью определения влияния их физико-химических свойств на максимальный поток (Jmax). В работе сделан вывод, что молекулярная масса является основным предиктором трансдермального потока. Коэффициент распределения. По мере проникновения вглубь кожи от эпидермиса к дерме изменяются ее свойства. Следовательно, молекуле необходимо обладать определенным балансом гидрофильно-липофильных свойств, позволяющим преодолеть как липофильные верхние слои кожи, так и гидрофильную дерму, чтобы достичь кровотока. Характеристикой молекулы, отражающей баланс данных свойств, является коэффициент распределения в системе октанол/вода log P. Он отражает отношение концентрации вещества в системе из двух несмешивающихся фаз (октанол и вода), находящихся в равновесии. Еще в 1986 г. Т. Yano и соавт. [6] изучали взаимосвязь между log P и абсорбцией молекул лекарственных средств через кожу. Исследование проводилсь с двумя группами веществ: 8 салицилатами и 10 нестероидными противовоспалительными агентами. Результаты оказались очень показательными и воспроизвелись для обеих групп соединений. Была установлена экспоненциальная зависимость между log P и log абсорбции. Оптимальной величиной log P является 2-3 (не более 5). Требуемая дозировка. Ввиду высоких барьерных свойств кожи для трансдермальной доставки необходимо выбирать молекулы, не требующие достижения высоких концентраций для обеспечения терапевтического эффекта. Оптимальными считаются дозировки, не превышающие 40-50 мг. Однако для расширения перечня препаратов трансдермальной доставки разработан ряд методов, позволяющих улучшить проникновение молекул через кожу. Их можно разделить на химические (использование пенетраторов), физические (ионофорез, электропорация), механические (микроиглы). Химическая пенетрация Пенетраторы - химические вещества, которые могут способствовать трансдермальному проникновению молекул. Существует ряд механизмов их действия. Как описано выше, межклеточное пространство рогового слоя представляет собой чередующиеся бислои липидов. Полярные пенетраторы могут взаимодействовать с «головками» липидов, нарушая их взаимосвязь и порядок упаковки липидных матриц, что приводит к увеличению трансдермальной диффузии гидрофильных веществ. Нарушение упорядочения головок липидов может также приводить и к реорганизации гидрофобных «хвостов» липидов, что в свою очередь приводит к улучшению пенетрации, кроме того, и гидрофобных веществ. Липофильные же пенетраторы взаимодействуют с углеводородными цепями бислоев липидов, также нарушая упорядоченность структуры и увеличивая их «текучесть». Эти изменения влияют и на организацию полярных зон, вследствие чего увеличивается проницаемость как гидрофильных, так и гидрофобных веществ через кожу. Свойства идеального пенетратора были сформулированы B. W. Barry [7]: -отсутствие токсичности и раздражающего воздействия; -быстрота действия; -отсутствие фармацевтической активности; -однонаправленность действия; -при удалении пенетратора с кожи ее барьерные свойства должны быть быстро восстановлены; -косметическая приемлемость. Остановимся немного на основных применяемых в ТТС пенетраторах. Этиловый спирт является одним из самых распространенных усилителей проникновения по нескольким причинам. Во-первых, он сам хорошо проникает в кожу (1 мг/см2/ч). Кроме того, он является хорошим растворителем для многих веществ, но также он может улучшить и их поток в роговой слой кожи. Механизмов действия может быть несколько, например, этанол может экстрагировать липиды рогового слоя, там самым увеличивая его пористость. Либо при быстром проникновении или испарении этанола, входящего в состав пластыря, на поверхности кожи может возникать перенасыщение действующего вещества, что способно послужить движущей силой к ускорению трансдермальной диффузии [8]. Диметилсульфоксид. Также очень распространенный, признанный «универсальным» апротонный растворитель, обладающий высокими диэлектрическими характеристиками за счет полярной S-O связи. Ввиду своих особых свойств он может формировать свободные пространства в роговом слое, заполненные растворителем, что увеличивает проникновение действующих веществ. Однако для данного эффекта необходима достаточно высокая концентрация диметилсульфоксида, при которой он обладает местнораздражающим действием на кожу, вызывая эритему, крапивницу, жжение, что ограничивает возможности его применения [9]. Пирролидоны довольно часто используются в качестве пенетраторов. Гидрофильные пирролидоны улучшают проницаемость по «полярному пути», т. е. воздействуют на головки липидов рогового слоя, а более липофильные производные пирролидонов, такие как N-метил-2-пирролидон, способны проникать в гидрофобные зоны рогового слоя и уменьшать барьерные свойства в этих областях. Однако сообщается о нежелательных побочных реакциях на пирролидон (эритема, покраснение и др.) [10]. Азон. Данная молекула была специально разработана в качестве трансдермального пенетратора. Является липофильным соединением (log Po/w=6,2). Механизм его действия основан на нарушении упорядоченности липидных структур рогового слоя. Ввиду длины углеводородной цепи (12 атомов углерода) по размерам схож с холестеролом. По этой причине может влиять на холестерол-холестерол и холестерол-керамидные взаимодействия, таким образом увеличивая «текучесть» липидных зон рогового слоя, что приводит к усилению потока липофильных и гирофильных веществ сквозь кожу [11]. Транскутол легко проникает в роговой слой, где модифицирует молекулярную подвижность липидов и уменьшает барьерные свойства кожи. Однако роль транскутола во многом зависит от его концентрации, а также от сорастворителей, с которыми он используется. При применении в высоких концентрациях транскутол может дегидратировать роговой слой, что приводит к увеличению барьерных свойств кожи [12]. Изопропилмиристат также способен проникать в роговой слой и влиять на его состояние путем взаимодействия с липидными головками мембран, разупорядочивая их структуру, вследствие чего барьерные свойства кожи уменьшаются. Мочевина обладает свойством гидратировать роговой слой и образовывать гидрофильные диффузионные каналы в коже. Данное свойство обеспечивает усиление чрескожной диффузии лекарственных препаратов. Однако использование мочевины ограничено ввиду недостаточной химической стабильности и местнораздражающих свойств. Чтобы нивелировать этот эффект, были синтезированы циклические соединения мочевины, показавшие хорошие результаты в усилении пенетрации веществ [13]. Жирные кислоты. Свойство жирных кислот усиливать проницаемость кожи связано с их структурой. Так, известно, что насыщенные жирные кислоты менее активны, чем ненасыщенные, причем чем больше в соединении двойных связей, тем более эффективен пенетратор. Также цис-конфигурация молекул более эффективна, чем транс-конфигурация. Наиболее часто применяются линолевая, линоленовая, олеиновая, каприловая и иные жирные кислоты. Физическая пенетрация Химические усилители часто эффективны в отношении увеличения проницаемости кожи для низкомолекулярных соединений, тогда как для обеспечения и усиления транспортировки высокомолекулярных молекул (пептидов, белков, нуклеотидов) только химических усилителей часто бывает недостаточно, поэтому дополнительно применяют физические методы, которые основаны на электрическом (ионофорез и электрофорез, электропорация) и механическом (микроиглы) воздействии [14-17]. Ионофорез. Технология ионофореза основана на принципе движения ионов в растворе под действием электрической стимуляции в зависимости от их заряда. Электрод должен быть той же полярности, что и ионы препарата. Это заставляет систему продвигать их через кожный покров. Ионы, отталкиваясь от активного электрода, проникают в глубинные слои кожи: отрицательно заряженные ионы доставляются катодом (катодный (-) ионофорез), а положительно заряженные ионы - анодом (анодный (+) ионофорез). Поскольку вещества, вводимые с помощью ионофореза, находятся в ионизированной форме, повышаются их биодоступность и клинический эффект. В процесс ионофореза вовлекаются и тканевые ионы, и клеточные мембраны, что способствует стимуляции всех видов обмена. В качестве растворителя веществ, вводимых методом ионофореза, служит вода. Действующее вещество в водном растворе расщепляется на ионы, которые под воздействием электрического тока эффективно проникают через кожный барьер в глубоколежащие ткани. В настоящее время на рынке существуют несколько систем с ионофорезом, например система доставки лидокаина Lidosite®. Она состоит из пластыря с двумя предварительно заполненными резервуарами и контроллера дозы. Основной резервуар состоит из гибкой гелевой подложки, предварительно заполненной местным анестетиком лидокаином, а также адреналином для поддержания терапевтических концентраций лидокаина в целевом участке кожи. Другой резервуар содержит физиологический раствор. На пластырь накладывается небольшого размера контроллер, обеспечивающий направленное электрическое поле для эффективной трансдермальной доставки. Электропорация является эффективным методом, который используют для усиления трансдермальной доставки лекарств и расширения диапазона доставляемых соединений. Под действием импульсов высокого напряжения происходит временное обратимое структурное изменение мембранного барьера кожи, в результате образуются новые и расширяются уже существующие поры. Для воздействия на кожу в основном используют импульсы короткой продолжительности (миллисекунды) и высокого напряжения (≥100 В). Варьируя такие параметры, как форма волны, напряжение, интервал между импульсами (от нескольких секунд до минут), количество и длительность импульсов, есть возможность контролировать транспорт лекарств. Комбинирование различных методов усиления транспортной доставки с электропорацией, среди которых химические усилители, ультразвук, ионтофорез, позволяет повысить эффективность доставки по сравнению с использованием каждого из методов в отдельности. В настоящее время существуют разработки трансдермальных устройств для электропорации, которые улучшают доставку лекарств. Однако для использования подобных приборов необходимо больше клинической информации о безопасности и эффективности метода. Механическая пенетрация Одним из возможных подходов преодоления кожного барьера является использование микроигл. Микроиглы обеспечивают доставку молекул лекарственных веществ в кожу минимально инвазивными средствами путем создания микроотверстий в роговом слое, не вызывая при этом боли и снижая риск инфекции, что является основным недостатком обычных инъекционных форм лекарственных препаратов. Это достигается за счет небольшого размера микроигл, которого достаточно, чтобы преодолеть роговой слой кожи, но недостаточно, чтобы проколоть глубокие слои дермы и дойти до нервных окончаний. Применение микроигл актуально в основном для доставки через кожу лекарственных веществ с большой молекулярной массой, вакцин, а также молекул ДНК. Размер игл обычно варьирует в диапазоне от 1 до 100 мкм в длину и около 1 мкм в диаметре. Подложка, как правило, состоит из кремниевой пластины толщиной 300-700 мкм. На единице площади подложки может содержаться до 1000 микроигл. Для изготовления микроигл используют кремний, двуокись кремния, полимеры, стекло. Также были попытки создания микроигл с помощью декстрина, гидроксипропилметилцеллюлозы, силикона и прочих материалов. Микроиглы из металла (нержавеющая сталь, титан, никель, железо) имеют хорошую механическую прочность и низкую стоимость изготовления, но микроиглы, изготовленные из кремния, имеют преимущество: им можно легко придать необходимую форму. Однако у кремниевых игл есть и недостаток - это хрупкость. В целях улучшения доставки препарата в сочетании с микроиглами могут быть использованы различные методы увеличения диффузии, например электропорация, сонофорез и ионофорез. Технологические особенности производства ТТС в зависимости от физико-химических свойств действующего вещества В зависимости от свойств АФИ при разработке состава и технологии производства ТТС могут использоваться следующие вспомогательные вещества и материалы. Адгезивы. Одним из первостепенных вопросов при разработке ТТС является выбор подходящего для данной АФС адгезивного компонента. При этом необходимо учитывать: -растворимость АФС в адгезиве; -высвобождение АФС из адгезива; -совместимость и отсутствие химического взаимодействия между адгезивом и АФС, а также другими вспомогательными компонентами, стабильность системы; -обеспечение оптимальных технологических характеристик адгезивной массы (вязкость, текучесть); -обеспечение оптимальных физических свойств пластыря (баланс адгезии и когезии, липкость, отсутствие раздражающего воздействия на кожу и т. д.). Основными адгезивными материалами, применяемыми для создания ТТС, являются полиакрилаты, полиизобутилены, полисилоксаны, термоплавкие адгезивы. Выбор адгезива. Базовым критерием выбора является биосовместимость с кожей человека и способность сохранять полный контакт с поверхностью в течение необходимого периода времени для обеспечения эффективной доставки лекарственного средства. Если базовые требования соблюдены, дальнейший выбор будет основан на скорости высвобождения действующего вещества из адгезивной матрицы непосредственно в кожный покров. В выборе адгезива играют важную роль такие критерии, как свойства АФИ в составе трансдермальной системы (включая химическую структуру, растворимость, молекулярную массу), так и «степень сшивки» самого адгезива. Так, в случае адгезивов, не являющихся «сшитыми», усилители проницаемости или другие вспомогательные вещества, имеющие параметры растворимости, подобные параметрам адгезива, могут снизить прочность сцепления (когезии) и пластифицировать адгезив. Правильно подобранный адгезив улучшает растворимость АФИ и вспомогательных веществ и помогает достичь равномерного высвобождения лекарственного средства в коже пациента при соблюдении приемлемого баланса адгезии и когезии. Если растворимость АФИ в адгезиве является низкой, то термодинамическая активность препарата становится выше при заданной дозировке, что приводит к увеличению скорости высвобождения. Соответственно, АФИ в такой системе склонен к кристаллизации, так как его концентрация становится близка к концентрации насыщения. Процесс кристаллизации активного фармацевтического ингредиента следует тщательно контролировать, поскольку он может влиять на физические свойства ТТС и скорость высвобождения АФИ из трансдермальной системы. Чтобы избежать кристаллизации активного фармацевтического ингредиента и ухудшения его высвобождения из системы, необходимо подбирать адгезив таким образом, чтобы АФИ полностью в нем растворялся. Для предотвращения или замедления роста кристаллов в систему доставки могут быть добавлены ингибиторы кристаллизации, например поливинилпирролидон. На время высвобождения АФИ из трансдермальной системы влияют также параметры адгезивной матрицы, например усилие сдвига. Так, для разработки трансдермальной системы с длительным сроком ношения целесообразно выбирать адгезив с низким усилием сдвига из-за его способности сильнее связываться с поверхностью кожи. Усилители проницаемости. В процессе разработки оценить эффективность действия конкретного петентратора можно по методу (OECD guideline for the testing of chemicals. Test № 428. Skin Absorption: in vitro Method), который предполагает использование диффузионной ячейки «Франца». Принцип метода заключается в следующем: ячейка состоит из двух камер - донорной и акцепторной, между которыми расположен образец кожи животного или мембрана, имитирующая кожу человека (Strat M®, Merck). На поверхность кожи или мембраны наклеивается испытуемый пластырь, а в акцепторную камеру помещается буферная жидкость (физиологический раствор или иная жидкость, обеспечивающая хорошую растворимость АФИ). Акцепторная жидкость постоянно перемешивается. Температура процесса поддерживается на уровне, соответствующем температуре в коже человека (32±1 °С). В течение заданного времени производится отбор проб акцепторной жидкости и ее анализ на содержание АФИ. Частота отбора проб подбирается для каждого конкретного случая, она должна оптимально отображать профиль поглощения испытуемого вещества. Солюбилизаторы в трансдермальных терапевтических системах выполняют две основные функции: обеспечение растворения АФС в адгезивной матрице и предотвращение кристаллизации в процессе производства и хранения пластыря. В качестве солюбилизаторов могут использоваться спирты, поверхностно-активные вещества, эфирные масла и пр. Модификаторы текстуры. Для улучшения механических свойств адгезива к нему добавляют различные пластификаторы, например пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, а также модификаторы липкости, например силиконовые масла. С целью обеспечения технологичности адгезивной смеси в нее добавляют загустители: камеди, поливинилпирролидоны, производные целлюлозы. Пленки. В качестве подложки в ТТС выступают пленки из полиэстра, полиэтилентерефталата, сополимеры полиэтилена и этиленвинилацетата. У пленок может варьировать их толщина, они могут быть окрашенными или прозрачными. Также для светочувствительных субстанций могут применяться алюминизированные пленки. В качестве защитного удаляемого слоя могут использоваться пленки из аналогичных материалов, но покрытые антиадгезионным слоем, например фторполимером или силиконизированные. Альтернативными материалами для пластырей могут быть тканевые (или нетканые) подложки из волокон полиэстра или защитные пленки из силиконизированной бумаги. Заключение Разработка новых способов увеличения трансдермальной проницаемости АФИ в составе ТТС, обеспечивающих более высокую системную биодоступность действующего вещества по сравнению с другими системами доставки, позволит сократить объем проводимых клинических исследований, необходимых для регистрации такого препарата в России. В частности, вместо проведения широкомасштабного исследования по оценке эффективности и безопасности III фазы можно будет ограничиться исследованием биоэквивалентности, что значительно сократит расходы на вывод препарата на рынок и его конечную стоимость. При возрастающем внимании к разработке ТТС поиск возможности усиления трансдермального переноса лекарственных веществ остается важной научной проблемой, решение которой позволит значительно расширить возможности курсового лечения и профилактики многих заболеваний. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

G. N. Gildeeva

The Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “The I. M. Sechenov First Moscow State Medical University” of Minzdrav of Russia

Email: gilgeln@gmail.com

E. A. Ejova

The Federal State Unitary Institution “The Moscow Endocrine Plant”

E. V. Zakaliukina

The Federal State Unitary Institution “The Moscow Endocrine Plant”

A. A. Ivanova

The Federal State Unitary Institution “The Moscow Endocrine Plant”

References

Statistics