Full Text

Введение Значительный технологический прогресс, происшедший в конце XX - начале XXI столетия во всех сферах деятельности человека, диктует необходимость значительных реформ в организации здравоохранения и общественного здоровья, основанных на фундаментальной медицине. Одной из областей фундаментальной медицины является медицинская генетика, а применительно к патологическим состояниям - медицинская патогенетика. Современная патогенетика, использующая последние достижения геномных исследований, позволяет не только понять основы этиологии и патогенеза болезней, но разработать принципиально новые подходы, сформировать новые концепции диагностики, таргетного лечения и профилактики многих генетически детерминированных заболеваний. Суммарная частота генетических причин фенотипической изменчивости человека [менделирующие и хромосомные наследственные болезни, мультифакториальная патология, мутации митохондриальной ДНК и соматических клеток (онкология), геномный импринтинг, эпигенетические процессы и т. д.] составляет 300-400 человек на 1 тыс. [1]. За последние 15 лет прогресс в области диагностики позволил определить молекулярную природу более 4 тыс. моногенных, или менделирующих наследственных заболеваний (МНЗ) [2] и 1,5 тыс. заболеваний со структурными перестройками хромосом. Манифестация большинства (около 90%) не врожденных МНЗ приходится на детский возраст [3]. В настоящий момент точное количество МНЗ еще не определено. Предполагается существование 7000-8000 тыс. заболеваний, 2/3 из которых относятся к орфанным и «редким» и встречаются реже чем 1 : 100 000. Суммарная распространенность МНЗ составляет 1% населения, груз МНЗ среди детского населения более значителен (около 2%), что связано с низкой приспособленностью и выживаемостью пациентов при некоторых заболеваниях. Разработка единых профилактических программ в рамках всей страны значительно осложняется наличием выраженной дифференциации между популяциями/этносами в накопленной заболеваемости и распространенности МНЗ. Во многих работах по этнически различным популяциям мира показаны различия в структуре, накопленной заболеваемости и распространенности МНЗ [4]: в популяциях финнов [5], евреев ашкенази [6], амишей из США [7], французских канадцев [8, 9], голландцев [10] и др. Выделены частые заболевания для разных стран, созданы Национальные генетические базы и специфичные медицинские программы, ориентированные на особенности региона [11-15]. Имеющиеся в РФ профилактические программы учитывают ограниченные группы заболеваний: мониторинг врожденных пороков развития (ВПР), 5 нозологических форм неонатального скрининга новорожденных и 24 орфанных заболевания. Резкий «рывок» в увеличении генетических форм МНЗ и сложность их диагностики не позволяют в полной мере врачам первичного звена здравоохранения выявлять данную группу заболеваний, и часть пациентов не получают квалифицированную медико-генетическую помощь, что является значительной проблемой. В конце 1980-х годов сотрудниками лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова» создан протокол комплексного генетического обследования популяций человека на основании генетико-эпидемиологических исследований [16]. Протокол включает основные направления: медико-генетическое обследование населения с целью выявления ВПР и МНЗ, оценка генетико-демографических характеристик населения, анализ взаимосвязи медицинских и генетико-демографических показателей популяции, выявление роли основных факторов динамики генофонда. Преимущества генетико-эпидемиологического исследования обусловлены получением в одной популяции множества характеристик (оценка величины груза МНЗ среди населения субъекта РФ, анализ накопленной заболеваемости, выделение частых и эндемичных заболеваний, определение основных факторов динамики патогенома). Комплексный подход позволяет также изучить, насколько процесс метисации меняет генофонд народов. Исследования являются необходимыми, так как каждая популяция уникальна по совокупности факторов динамики генофонда и патологической части генома. В более чем 30-летних исследованиях по данному протоколу изучено население 13 субъектов европейской части РФ, суммарная численность обследованного населения составила более 3,5 млн человек. Было показано, что накопленная заболеваемость значительно различается в разных этнических группах, выявлены различия в гетерогенности заболеваний, спектре и частотах мутаций [17-21]. Целью настоящей публикации является анализ медико-генетических характеристик: накопленной заболеваемости и распространенности МНЗ в разных субъектах и этнических группах РФ с выделением частых МНЗ для оптимизации экономических и организационных технологий оказания медицинской помощи населению, а также усовершенствования повышения эффективности профилактических программ. Материалы и методы Обследование населения во всех субъектах европейской части РФ проведено по разработанному протоколу комплексных генетико-эпидемиологических исследований, который остается неизменным за все время работы, включая методы регистрации пациентов и обработки материала. Медико-генетическое обследование популяции предусматривает выявление максимально возможного количества МНЗ и синдромов, не только из известных на настоящий момент, но и регистрацию новых, ранее не описанных форм. Выявление больных проводится при помощи «множественной регистрации» [22]. Основным методом регистрации больных является карта-анкета, разработанная в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ. Карта-анкета представляет собой перечень симптомов МНЗ с выраженными клиническими проявлениями (рис. 1). Все симптомы, перечисленные в карте-анкете, могут выступать как в виде отдельных МНЗ, так и в сочетании с другими симптомами, позволяют выявлять целые группы заболеваний и множество наследственных синдромов, что существенно расширяет диагностические возможности исследований в выявлении не только МНЗ, но и ВПР и хромосомной патологии. Для примера: симптом «тугоухость» может быть изолированным широко гетерогенным заболеванием (описано более 100 генов, ассоциированных с изолированной тугоухостью) и входить в перечень клинических симптомов наследственного синдрома (известно более 400 синдромов с различной степенью тугоухости) [2]. Первоначально проводится собрание среди всех медицинских работников (врачей и фельдшеров фельдшерско-акушерских пунктов) выбранного района для обследования. В наших исследованиях единицей наблюдения являются районы и малые города. После разъяснения сути работы карта-анкета раздается медицинским работникам, каждый из которых на обратной стороне документа составляет список всех семей и больных, которые, как он считает, имеют заболевание. Для возможности максимального получения информации и снижения пропуска больных, в соответствии с методом «множественной регистрации» [2], используются дополнительные источники информации: центральная районная больница предоставляет данные об инвалидах в районе; сведения из специализированных учреждений: школ для детей с нарушением слуха, зрения и интернатов для детей с задержкой умственного и речевого развития; данные из медико-генетической консультации региона. Информация из всех источников объединяется в единой базе данных, что предполагает возможность регистрации одного и того же пациента от различных медицинских работников. Анализ работы показал, что анкета лучше «работает» в сельской местности, выявляя более 80% всех больных. В городах медицинский персонал хуже информирован обо всех больных на своем участке и необходимость в использовании дополнительных источников регистрации более актуальна. С учетом симптомов, перечисленных в анкете, в нашем исследовании участвуют клиницисты, специализированные на соответствующей наследственной патологии: генетик, педиатр, невропатолог, психиатр, дерматолог, ортопед, отоларинголог, офтальмолог. На следующем экспедиционном этапе все больные осматриваются на консилиуме врачей различных специальностей. Врачи вместе с медицинскими работниками посещают дома пробанда(ов), обследуя как самого пациента, так и, по возможности, всех членов его семьи. На больного, у которого предполагается МНЗ, заполняется медико-генетическая документация, содержащая данные о соматическом статусе пациента и членов его семьи, составляется родословная и описывается фенотип (в случае необходимости производится забор биологического материала). Для постановки конкретной нозологической формы используются биохимические, цитогенетические и молекулярные методы, включая методы прямого секвенирования генов, MLPA-анализ, NGS, FISH, а также ряд дополнительных параклинических (магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, электроэнцефалограмма, рентгенография, миография, биопсия и т. д.) методов. В результате данной работы определенная часть больных (обычно более половины) исключается из базы данных, так как удается определить не наследственную природу заболевания. Оставшаяся часть представляет собой список семей с МНЗ, подлежащих дальнейшему анализу. Необходимо отметить, что наши исследования имеют определенные особенности, характеризующиеся получением значений распространенности заболеваний, а не частоты на новорожденных, так как обследуется население всех возрастных групп. ps201905.4elibrary00071.jpg Анализируемая выборка представлена одиннадцатью этническими группами: русскими из 6 субъектов РФ (Кировской, Костромской, Тверской, Ростовской, Брянской областей и Краснодарского края), пяти этнических групп Волго-Уральского региона (татары, марийцы, чуваши, башкиры, удмурты) и пяти народов Северного Кавказа (абазины, адыгейцы, ногайцы, черкесы и карачаевцы). Численность и этнический состав обследованного населения представлены в табл. 1. К настоящему моменту обследовано население 91 района и 67 малых городов, численностью 3 652 176 человек. Весь собранный в каждом субъекте РФ медико-генетический материал подвергался генетическому или сегрегационному анализу с целью проверки правильности отнесения семей к определенному типу наследования заболевания: аутосомно-доминантному (АД) и аутосомно-рецессивному (АР). Данная процедура необходима по нескольким причинам. Во-первых, существуют фенокопии МНЗ. Во-вторых, многие МНЗ генетически гетерогенны с различными типами наследования при клинически схожем проявлении заболеваний. Генетический анализ проводится методом, применяемым в случае множественной регистрации семей через различные источники [22]. Во всех субъектах РФ анализ сегрегации показал хорошее соответствие ожидаемому типу наследования, для семей с АД-наследованием сегрегационная частота приближалась к 0,5, с АР-наследованием - 0,25. Значения вероятности регистрации во всех популяциях оказались больше 0,70. Полученные результаты статистически подтвердили наследственный характер заболеваний, типы наследования и позволили перейти к дальнейшим расчетам и анализу. Для изучения накопленной заболеваемости составлен список выявленных МНЗ. Учитывая основную цель статьи, в анализ включены данные о пациентах, представляющих титульную нацию субъекта РФ - 11 этнических групп (русские, адыгейцы, черкесы, абазины, ногайцы, карачаевцы, башкиры, татары, марийцы, удмурты, чуваши). Разнообразие МНЗ представлено в соответствии с классификацией по органному и системному типам заболевания: неврологическая, офтальмологическая, генодерматозы, скелетная, наследственные синдромы и прочая наследственная патология (наследственные болезни обмена, крови, слуха и др.). Для всех МНЗ указан номер по каталогу менделирующих признаков человека В. Мак-Кьюсика [2], рассчитана распространенность заболевания по формуле: f=n/N, где n - абсолютное число больных, N - численность обследованного населения субъекта РФ. Распространенность заболеваний рассчитана на 100 тыс. человек, Х-сцепленной (Хсц.) патологии - на 100 тыс. мужчин. Для расчета схожести и различий популяций/этносов по распространенности МНЗ изучены генетические расстояния между субъектами РФ. Применен кластерный анализ с использованием среднесвязывающего метода. Для построения дендрограммы применена полученная в результате расчетов матрица генетических расстояний, которая предполагала последовательное объединение в классы «ближайших соседей». Расчет проведен с помощью программы Statistica 13.0. В анализ включены данные о распространенности 190 частых МНЗ в 11 этнических группах 13 субъектов РФ: русские, татары, марийцы, чуваши, башкиры, удмурты, абазины, адыгейцы, ногайцы, черкесы и карачаевцы. Результаты исследования В результате медико-генетического обследования 13 субъектов РФ из различных источников регистрации собрана информация и осмотрено более 40 тыс. пациентов и членов их семей с предположительным МНЗ. После обследования всех больных верифицировано 534 МНЗ у 9068 пациентов. Структура разнообразия МНЗ, распределенная по основным системам в соответствии с классификацией по органному и системному типам заболевания, представлена на рис. 2. Большинство из выявленных МНЗ характерны и для стран Европы [23-26]. ps201905.4elibrary00073.jpg Наибольшее число больных выявлено с неврологической наследственной патологией, которая характеризуется тяжелым прогрессирующим течением заболевания, с варьирующим возрастом манифестации. Специфического лечения больных данной группы заболеваний нет, все пациенты обычно состоят на учете в медицинских учреждениях, имеют инвалидность, сниженную выживаемость. Для пациентов с офтальмологической патологией прогноз наиболее благоприятен, так как возможны различные варианты лечения: хирургическое, патогенетическое и симптоматическое. При раннем выявлении и правильно ориентированном лечении возможно сохранить зрение и отдалить возраст инвалидности. К сожалению, только в 45% случаев местными медицинскими работниками был установлен диагноз. Максимальное число МНЗ зарегистрировано в группе пациентов с наследственными синдромами, характеризующимися в большинстве случаев сниженной приспособленностью и выживаемостью больных. В 90% случаев диагноз был установлен впервые. Наследственные заболевания скелета, ушей и генодерматозы чаще всего не приводят к инвалидности, однако влияют на качество жизни, социальную адаптацию в обществе и относятся к группам заболеваний с нарушением показателей общественного здоровья. Пациенты с «прочей» патологией с детского возраста находятся под патронажем врачей первичного звена и при лечении получают необходимую медицинскую помощь. В среднем по всем нозологиям диагноз МНЗ впервые установлен 65% пациентов. Для возможности разработки профилактических программ в рамках всей страны необходимо изучить распределение больных в зависимости от распространенности заболеваний, выделить основные/частые формы, аккумулирующие максимальное количество пациентов. В табл. 2 представлено распределение выявленных больных и нозологических форм в разных популяциях/этносах в зависимости от распространенности МНЗ. Несмотря на высокую суммарную распространенность МНЗ в популяциях человека, как было отмечено выше, большинство заболеваний встречаются с низкой распространенностью [1, 26], что отражается и в результатах наших исследований (рис. 2). Как следует из табл. 2 и рис. 3, максимальное количество заболеваний (61,61% - 329 форм) определено в группе «редких МНЗ», встречающихся с распространенность реже, чем 1 : 500 001. Число больных в данной группе оказалось минимальным - 721 (7,97%). Наибольшая доля пациентов 61,81% (5608 больных) выявлена в группе с распространенностью 1 : 50 000 и чаще (частые МНЗ). Именно эта группа заболеваний (6,93% - 37 нозологических форм) собирает максимальное число больных. Анализ разнообразия МНЗ показал, что есть частые (с небольшой вариацией в частотах заболеваний) для всех популяций заболевания, но существуют и «специфичные» для субъектов РФ/этносов МНЗ. В каждом регионе/этнической группе определен «специфичный» спектр частых заболеваний. Так, для татар спектр частых МНЗ составил 54 заболевания, для башкир - 55, марийцев - 39, чувашей - 42, удмуртов - 45, карачаевцев - 45, ногайцев - 32, адыгейцев - 38, абазин - 45, черкесов - 51. Менее выраженные различия определены и для спектра частых МНЗ в русских популяциях: в Краснодарском крае их выявлено 28, в Ростовской области - 36, в Костромской - 22, в Кировской - 47, в Тверской - 30, в Брянской - 39. В табл. 3 представлен спектр частых (1 : 50 000 и чаще) МНЗ, жирным шрифтом с подчеркиванием выделены частые для каждого региона/этноса заболевания. Среди частых заболеваний выделены и этнически приуроченные заболевания, характерные только для конкретных этносов. Например, только у марийцев и чувашей выявлен АР-тотальный гипотрихоз, марийский тип (ОMIM № 604379), с распространенностью 10,49/100 000 и 11,75/100 000 соответственно. В результате изучения подробной клинической картины и молекулярной природы зарегистрирована новая, ранее не описанная форма, определена мутация (ΔEx 4 гена LIPH) и на основании частоты гетерозиготного носительства мутации в двух регионах установлена расчетная частота врожденного гипотрихоза на новорожденных (1:1350 новорожденных у чувашей и 1:2746 у марийцев) [17]. Изучение молекулярной природы двух АР-заболеваний, включенных в программу скрининга новорожденных в РФ - муковисцидоза (МВ, ген CFTR) и фенилкетонурии (ФКУ, ген РАН), показало существование различий в частотах заболеваний и спектре мутаций [19, 20]. Например, у русского населения наиболее частыми мутациями являются при МВ - F508del, при ФКУ - R408W, тогда как у карачаевцев - W1282X и R261X соответственно. Данные различия выявлены только после проведенного нами генетико-эпидемиологического исследования, так как основные протоколы и алгоритмы ДНК-диагностики разработаны для титульной нации в РФ - русских. После выявленных особенностей эти мутации включены в перечень частых мутаций в РФ для заболеваний. Таблица 3 Нозологический спектр и распространенность (на 100 тыс. человек) частых АД-, АР- и Х-сцепленных наследственных заболеваний в регионах/этнических группах РФ № № ОMIM Диагноз Тип наследования Распространенность заболеваний в регионах/этнических группах РФ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 средние Наследственные неврологические заболевания 8 PS249500 Умственная отсталость, АД АР 76,69 9,38 17,71 35,62 7,69 51,61 40,28 18,02 14,57 13,99 2,41 2,47 2,58 3,49 7,89 4,53 12,83 9 PS309530 Умственная отсталость, АР ХР 55,77 43,75 11,81 40,63 36,32 19,57 18,03 9,33 22,38 6,83 3,60 0,94 3,49 21,1 12,13 10 PS156200 Умственная отсталость, Х-сцепленная АД 13,94 5,90 13,97 24,42 17,84 18,67 3,50 4,48 1,35 2,63 5,24 11 PS251200 Микроцефалия, олигофрения АР 6,97 6,25 7,87 6,21 7,48 8,37 9,91 10,07 2,01 2,02 2,81 4,19 1,32 3,40 4,22 12 156580 Микроцефалия, олигофрения АД 4,03 1,93 3,50 6,80 0,73 13 #251280 Микроцефалия, олигофрения, спастическая тетрапегия АР 3,13 5,90 1,54 2,39 1,01 0,67 0,94 2,09 3,40 1,02 14 #608716 Микроцефалия, олигофрения, тип 5 АР 5,90 0,10 15 PS118220 Болезнь Шарко-Мари АД 6,97 5,90 9,08 7,98 4,60 21,24 2,91 6,15 8,64 0,22 5,39 13,3 10,5 10,2 7,02 16 #302800 Болезнь Шарко-Мари, Х-сцепленная ХД 19,68 3,08 1,91 1,15 2,34 0,92 17 #162200 Нейрофиброматоз, тип I АД 6,97 6,25 3,94 3,49 12,3 7,04 5,75 5,79 9,91 11,19 8,24 2,25 3,52 5,93 1,13 5,70 18 PS253600 Прогрессирующая мышечная дистрофия, поясно-конечностная АР 4,62 0,48 1,15 5,79 2,33 1,68 1,21 2,92 2,58 5,93 1,32 2,27 2,37 19 #253300 Спинальная мышечная атрофия АР 3,13 1,97 0,70 1,54 0,48 1,73 5,79 1,75 1,68 1,61 1,57 2,81 3,14 1,32 2,27 2,04 20 #160900 Миотоническая дистрофия АД 1,97 2,79 0,47 21,29 0,58 2,41 0,45 0,23 0,70 2,01 21 #310200 Миопатия Дюшенна ХР 7,87 2,46 1,91 9,01 5,83 4,82 2,70 2,81 3,49 5,26 3,23 22 #300376 Миопатия, тип Беккера ХР 3,94 1,23 0,96 1,29 2,81 0,45 1,41 2,09 2,63 2,27 1,32 23 PS603511 ПМД, поясно-конечностная АД 2,10 2,82 1,93 0,80 1,35 0,70 3,40 0,92 24 #158900 Миопатия Ландузи-Дежерина АД 0,70 1,41 3,45 0,80 1,35 1,41 1,05 4,53 1,09 25 PS191100 Туберозный склероз АД 13,77 14,0 3,76 4,60 1,29 0,60 1,40 1,32 1,09 26 PS303350 Спастическая параплегия, АД АД 3,13 6,10 4,60 0,60 0,70 3,14 1,32 1,25 27 Спастическая параплегия, АР АР 1,29 1,17 1,12 1,01 0,90 0,94 3,84 1,32 1,02 28 Спастическая параплегия, Х-сцепленная ХР 4,60 2,09 0,46 29 #143100 Хорея Гентингтона АД 21,88 1,54 3,29 1,73 1,93 1,17 2,24 0,20 0,67 1,41 1,40 2,63 3,40 1,52 30 #229300 Атаксия Фридрейха АР 3,08 1,29 0,56 0,20 1,57 2,79 1,32 0,73 31 #250100 Метахроматическая лейкодистрофия АР 3,08 1,15 0,56 0,80 0,45 0,35 1,32 0,43 32 PS236600 Врожденная гидроцефалия АР 0,70 1,54 0,58 0,40 2,09 0,36 33 Врожденная гидроцефалия ХР 2,58 0,13 34 #254800 Миоклонус эпилепсия Унверихта-Лундборна АР 6,25 2,10 4,62 0,48 0,35 0,33 35 PS213200 Врожденная атаксия АР 1,54 0,58 0,56 0,20 0,45 0,23 2,63 0,30 36 #234200 Болезнь Галлервордена-Шпатца АР 3,08 1,17 0,22 0,16 37 #257320 Лиссэнцефалия 2 АР 3,94 0,96 0,13 38 PS190300 Эссенциальный тремор АД 1,41 1,12 0,20 0,45 2,79 0,53 39 PS164400 Спино-церебеллярная атаксия, тип 1 АД 0,58 2,57 0,20 0,22 0,94 0,36 40 #612164 Ранняя эпилептическая энцефалопатия, тип 4 АД 6,98 0,33 41 PS128100 Торзионная дистония АД 0,47 1,15 2,24 2,63 0,30 42 #605543 Наследственный паркинсонизм, тип 4 АД 4,23 0,30 43 #182940 Дефект невральной трубки (синдром каудальной регрессии) АД 6,97 6,25 0,70 0,47 0,58 0,20 0,23 44 #312750 Аутизм, деменция, атаксия (синдром Ретта) ХР 3,94 1,29 0,80 0,47 0,33 45 #615369 Эпилепсия, умственная отсталость АД 5,90 0,10 Наследственные глазные заболевания 46 PS268000 Пигментный ретинит АД 2,79 11,74 5,18 1,17 1,12 6,43 4,50 3,05 2,09 2,27 3,79 47 Пигментный ретинит АР 3,94 5,26 5,18 3,22 3,50 5,60 5,43 6,07 3,05 6,28 5,26 4,35 48 PS116200 Катаракта, множественный тип, АД АД 6,97 6,25 19,68 7,68 7,51 5,18 14,80 4,08 3,36 6,83 7,42 2,11 6,28 4,53 6,03 49 Катаракта, множественный тип, АР АР 5,90 0,70 4,62 2,39 5,18 2,57 1,75 7,83 2,61 2,25 3,52 5,58 2,63 4,53 3,36 50 178300 Врожденный птоз АД 9,38 7,87 4,89 10,8 3,29 8,63 5,15 4,66 1,12 3,62 0,90 4,45 4,88 2,63 1,13 3,92 51 PS310700 Врожденный нистагм, АД АД 2,10 1,41 3,22 5,83 2,24 2,81 0,22 0,70 1,38 52 Врожденный нистагм, АР АР 2,33 2,80 0,35 0,33 53 Врожденный нистагм, Х-сцепленный ХР 13,94 3,94 9,23 6,69 19,31 5,83 3,36 0,40 1,41 6,98 3,23 54 #248200 Дегенерация сетчатки Штаргарта АР 6,25 5,90 4,89 4,62 1,91 0,58 0,56 0,20 2,02 1,41 0,70 1,32 1,32 55 #600110 Штаргарт-подобная макулодистрофия АД 3,22 1,01 0,70 0,70 2,27 0,56 56 PS153840 Дегенерация сетчатки Беста АД 6,25 0,47 0,58 0,70 1,13 0,23 57 PS204000 Амавроз Лебера АР 5,90 3,49 1,54 0,48 2,30 3,86 1,17 0,60 0,45 0,47 0,35 0,99 58 #231300 Врожденная глаукома АР 1,97 1,40 1,43 0,58 0,64 1,17 0,56 1,01 2,79 1,13 0,82 59 PS251600 Микрофтальм, микрокорнеа АР 1,97 2,79 1,54 1,15 0,64 0,58 2,24 0,40 0,22 0,70 0,63 60 #303100 Хореодермия ХР 1,23 3,45 3,36 2,09 0,66 61 #120200 Колобома радужки АД 0,70 0,94 2,88 3,22 0,58 1,12 2,01 0,22 0,70 2,44 1,13 1,25 62 #110100 Блефарофимоз с птозом АД 4,23 7,48 2,57 0,58 1,12 0,45 1,02 63 PS165500 Атрофия зрительных нервов АД 11,81 0,58 2,57 0,58 0,56 0,20 0,67 0,94 2,44 4,53 1,06 64 Атрофия зрительных нервов, Х-сцепленная ХР 6,15 0,13 65 PS120970 Врожденная колбочковая дистрофия АД 2,79 3,29 1,15 0,64 0,45 1,64 0,70 1,13 0,86 66 #106210 Аниридия АД 0,70 1,54 0,58 1,21 2,25 0,70 1,13 0,76 67 PS180500 Синдром Аксельфельда АД 6,97 0,94 4,03 0,40 6,80 0,59 68 PS122000 Решетчатая дистрофия роговицы АД 0,47 2,91 0,60 1,41 1,05 0,59 69 #129600 Врожденный подвывих хрусталика АД 1,75 2,24 1,41 1,40 0,56 70 #180200 Ретинобластома АД 12,50 1,97 1,40 1,41 1,15 1,29 0,58 0,56 0,53 71 PS107250 Катаракта, микрокорнеа АД 1,41 2,88 1,17 0,70 0,49 72 #137760 Открытоугольная глаукома АД 3,29 3,45 0,43 73 #193230 Витрео-ретинальная дегенерация АД 4,03 0,64 0,45 0,70 0,40 74 #165550 Гипоплазия и частичная атрофия зрительных нервов АД 6,29 0,94 0,20 0,40 75 PS160700 Миопия высокой степени АД 4,70 0,33 76 PS148300 Кератоконус АД 3,13 11,81 1,15 0,30 77 #610149 Витрео-ретинальная дегенерация АР 4,62 0,56 0,22 0,16 78 #206900 Гипоплазия зрительных нервов и аномалия ЦНС АР 3,94 0,35 0,10 79 #303800 Дейтеранопия ХР 2,46 0,13 80 #182230 Септо-оптическая дисплазия (синдром Мерсье) АД 6,97 0,70 0,07 81 #257270 Врожденная стационарная ночная слепота АР 6,97 0,03 Генодерматозы 82 #148700 Ладоно-подошвенная кератодеремия АД 43,80 31,49 27,24 30,8 18,78 31,08 13,52 8,74 10,63 5,03 1,35 2,34 2,09 2,63 3,40 9,56 83 #146700 Вульгарный ихтиоз АД 20,90 9,38 5,90 5,59 5,90 11,74 18,99 32,83 64,70 45,88 16,3 11,9 11,7 27,2 7,89 1,13 19,6 84 #308100 Ихтиоз ХР 41,83 6,25 15,74 4,92 6,15 5,73 12,66 2,58 1,17 4,48 6,43 12,6 6,09 6,98 6,92 85 #242300 Ламелярный ихтиоз АР 1,15 2,57 0,58 1,68 1,32 0,36 86 #242100 Ихтиозиформная эритродермия АР 4,89 3,08 0,48 0,64 4,66 3,36 1,01 3,60 2,81 3,49 2,63 3,40 2,41 87 #604379 Гипотрихоз, тотальный, марийский тип АР 10,49 11,75 1,29 88 151900 Множественный липоматоз АД 11,17 6,15 2,35 3,45 4,51 2,24 3,02 0,45 6,09 2,79 1,32 4,53 3,23 89 #129490 Эктодермальная дисплазия АД 3,94 2,10 2,82 1,93 4,08 0,56 0,70 1,40 2,27 1,02 90 PS305100 Эктодермальная дисплазия, ангидротическая форма (синдром Криста-Сименса) ХР 0,96 2,01 0,47 0,46 91 #101900 Бородавчатый гиперкератоз АД 0,64 4,22 0,63 92 163050 Синдром множественных невусов АД 0,64 2,24 1,74 5,26 0,46 93 PS203655 Алопеция фокальная АД 3,94 0,58 1,12 0,40 0,45 0,70 1,32 0,40 94 #124200 Болезнь Дарье-Уайта АД 20,91 0,47 1,12 0,20 0,70 0,33 95 #169600 Семейная доброкачественная пузырчатка Хейли-Хейли АД 2,33 1,13 0,16 96 #162900 Невус эпидермолитический АД 7,87 0,47 0,16 97 #131760 Буллезный эпидермолиз, тип Доулинг-Меара (герпетиформный) АД 2,30 0,13 Наследственные скелетные заболевания 98 #146000 Гипохондроплазия АД 2,79 16,9 7,04 7,48 0,64 7,58 3,92 4,42 5,17 4,45 6,63 3,40 4,95 99 PS174200 Постаксиальная полидактилия АД 12,50 1,97 2,79 9,23 4,23 12,09 5,15 8,74 2,24 2,81 0,90 0,70 3,49 2,27 3,46 100 #185900 Синдактилия, тип 1 АД 2,79 3,08 1,88 2,88 1,93 3,50 5,63 0,90 0,23 6,98 2,54 101 PS166200 Несовершенный остеогенез АД 3,94 1,54 1,88 4,03 4,51 1,75 5,03 1,35 2,11 1,74 3,95 1,13 2,41 102 181800 Идиопатический сколиоз АД 3,13 7,87 0,70 7,04 1,73 5,15 2,01 2,02 2,34 0,35 1,32 2,08 103 PS183600 Эктрадактилия АД 7,87 1,40 7,09 1,41 2,88 1,93 1,75 1,68 2,41 2,02 1,40 1,32 1,68 104 #133700 Экзостозная хондродисплазия АД 6,97 9,38 0,70 1,54 4,70 0,58 3,36 1,81 1,57 0,94 1,74 1,58 105 #100800 Ахондроплазия АД 6,97 3,13 0,70 2,35 5,75 1,29 1,17 1,68 1,81 0,45 0,94 0,70 3,40 1,48 106 PS174400 Преаксиальная полидактилия, тип I АД 6,25 1,88 2,57 0,56 1,41 0,45 2,81 1,74 3,95 1,32 107 #186000 Синдактилия, тип 2 АД 0,70 0,94 0,58 1,93 2,91 2,80 0,20 0,67 0,94 2,44 4,53 1,19 108 PS136760 Фронтоназальная дисплазия АД 1,40 1,88 4,60 1,29 1,12 0,60 0,70 2,27 0,82 109 #177170 Псевдоахондроплазия АД 0,58 0,56 2,61 0,45 0,23 0,59 110 #113000 Брахидактилия, тип В АД 1,97 1,15 6,71 0,49 111 #184252 Спондило-метафизарная дисплазия АД 1,17 0,56 1,41 2,63 0,40 112 #113300 Брахидактилия, тип Е АД 0,64 2,33 2,24 0,70 0,36 113 PS104500 Несовершенный амелогенез АД 27,89 0,70 1,05 0,33 114 #301200 Несовершенный амелогенез ХР 2,87 0,20 115 #186300 Синдактилия, тип 5 АД 1,17 1,68 0,45 2,27 0,30 116 PS132400 Множественная остео-эпифизарная дисплазия АД 2,33 0,47 2,63 0,26 117 #183900 Спондило-эпифизарная дисплазия АД 0,70 2,82 0,64 0,26 118 #610713 Синдром брахидактилии-синдактилии АД 6,97 1,88 0,16 119 #249700 Мезомелическая дисплазия, тип Лангера АР 3,94 0,60 0,16 120 #186200 Синдактилия, тип 4 АД 3,13 1,13 0,07 121 #211900 Кальциноз опухолевидный АР 2,63 0,07 Наследственные синдромы 122 PS130000 Синдром Элерса-Данлоса АД 90,00 68,80 74,78 87,29 44,6 23,01 17,84 4,51 1,75 3,92 14,7 0,45 5,86 6,98 3,95 14,38 123 Синдром Элерса-Данлоса АР 1,97 2,88 0,64 1,12 2,01 0,23 1,05 0,76 124 #154700 Синдром Марфана АД 3,94 1,40 1,54 6,10 5,75 10,94 3,50 3,92 2,81 0,67 1,41 1,05 3,95 2,87 125 PS163950 Синдром Нунен АД 3,13 2,10 2,35 3,45 7,08 1,75 5,23 0,70 2,79 1,13 2,21 126 #176270 Синдром Прадера-Вилли АД 27,89 3,13 1,97 1,40 3,08 1,88 0,58 2,57 1,75 0,56 0,60 0,22 0,23 2,09 1,13 1,15 127 PS276900 Синдром Ушера АР 1,97 1,54 1,91 0,58 1,29 1,75 1,12 1,61 1,80 1,64 2,44 1,32 1,48 128 217100 АДАМ комплекс АР 6,25 3,94 2,79 1,54 6,21 1,73 1,29 0,58 1,12 1,01 0,70 1,05 1,35 129 #305400 Синдром Аарскога ХР 37,50 7,87 3,08 6,69 2,30 2,33 1,12 4,02 2,04 130 #300624 Синдром Мартина-Белл ХР 37,50 11,81 8,62 1,06 131 185300 Болезнь Штурге-Вебера АД 2,79 1,54 1,41 0,58 2,57 1,17 1,61 0,22 0,47 1,40 0,99 132 251800 Синдром микротии с атрезией наружных слуховых проходов и кондуктивной тугоухостью АР 6,97 1,40 0,96 2,88 1,93 1,12 2,01 0,23 1,05 0,96 133 #142900 Синдром Холта-Орама АД 2,10 1,54 0,47 1,15 0,64 2,33 0,56 0,40 0,67 0,94 1,74 2,63 0,96 134 #190350 Синдром трихо-рино-фаланговый АД 12,3 1,15 0,58 0,56 0,80 0,45 0,23 1,40 3,40 0,86 135 #154500 Синдром Тричер-Коллинз-Франческетти АД 0,58 2,57 0,56 0,20 0,90 3,84 0,73 136 173800 Синдром Поланда АД 0,70 0,94 1,73 1,29 0,58 2,80 0,40 0,22 0,47 0,35 0,66 137 129900 Синдром эктрадактилии, эктодермальной дисплазии и расщелины губы и неба АД 4,66 1,12 1,21 0,23 0,70 0,63 138 #194050 Синдром Вильямса-Вебера АД 6,97 2,82 1,73 0,58 0,56 0,60 0,47 0,35 1,32 0,63 139 156000 Болезнь Меньера АД 0,70 4,23 1,01 1,05 0,59 140 149000 Синдром Клиппеля-Треноне Вебера АД 6,97 3,13 0,70 2,82 0,58 1,12 0,40 0,35 0,49 141 #180860 Синдром Сильвера-Рассела АД 5,90 2,10 1,54 0,47 1,15 0,56 0,40 0,70 0,49 142 #122470 Синдром Корнелии де Ланге АД 3,13 0,70 3,08 0,94 1,73 0,58 0,40 0,23 0,35 0,46 143 PS210600 Синдром Секеля АР 2,79 1,91 0,64 0,56 0,60 0,35 0,46 144 #119300 Синдром Ван-дер-Вуда АД 2,35 2,88 1,05 0,43 145 #105830 Синдром Ангельмана АД 3,13 3,94 1,40 0,47 2,24 0,40 1,32 0,43 146 #193530 Синдром полидактилии, олигодонтии и дистрофии ногтей (синдром Вейерса) АД 6,91 0,40 147 #121050 Синдром арахнодактилии, деформация пальцев АД 3,92 0,45 0,47 0,36 148 PS151100 Синдром LEOPARD АД 3,13 0,64 1,41 0,23 0,33 149 261800 Синдром Пьера-Робена АР 6,97 1,97 2,79 0,48 0,60 0,33 150 252100 Оро-фацио-дигитальный синдром АР 3,94 3,35 0,30 151 234100 Синдром Халлермана-Штрайфа АР 0,58 2,24 0,20 0,23 0,70 0,30 152 #154780 Синдром гипотрихоза и тугоухости (синдром Маршалла) АД 4,23 0,30 153 #154400 Акрофациальный дизостоз Нагера АД 0,47 4,51 0,26 154 #101600 Акроцефалосиндактилия, тип Пфайфера АД 6,97 0,64 0,58 0,60 0,23 0,23 155 211910 Синдром фациоторакоскелетный (синдром Гуадальяра) АР 3,35 0,56 0,26 156 #222300 Синдром олигофрении, тугоухости, атрофии зрительных нервов АР 6,97 1,40 1,54 0,70 0,23 157 #245800 Синдром Лоуренса-Муна АР 0,64 0,40 1,32 1,13 0,16 158 221300 Синдром олигофрении, кондуктивной тугоухости, деформации черепа, лицевых дисморфий АР 2,88 0,16 159 251190 Синдром микроцефалии, олигофрении, примордиального нанизма, тип Тариелло АР 0,48 1,15 2,27 0,16 160 #161200 Синдром ногти-надколенник АД 0,58 1,17 2,63 0,16 161 248910 Синдром тугоухости, преаурикулярных фистул, мастоцитоза АР 0,64 0,58 0,56 1,13 0,13 162 #236670 Синдром окуло-церебро-мускулярный АР 3,13 0,40 0,10 163 #194200 Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта АД 4,62 0,10 164 212540 Микроцефалия, олигофрения, катаракта, артрогрипоз, судороги (синдром Камак) АР 13,94 0,07 165 #101200 Синдром Апера АД 3,13 0,22 0,07 166 PS301050 Синдром Альпорта ХР 4,60 0,40 1,40 0,46 167 #311300 Ото-палато-дигитальный синдром ХР 1,17 0,94 2,09 0,40 168 #309500 Синдром микроцефалии с олигофренией и нанизмом (синдром Renpenning) ХР 0,96 1,15 2,24 0,26 169 #300523 Олигофрения, гипотония, семейная артропатия ХР 2,09 0,20 170 #309580 Олигофрения, микроцефалия, лицевой дизморфизм ХР 2,09 0,20 171 #300707 Синдактилия с почечными и перианальными пороками (Стар синдром) ХР 1,23 2,30 0,20 Прочая наследственная патология 172 PS220290 Тугоухость, аутосомно-рецессивная АР 48,80 75,0 43,29 48,88 49,2 39,66 33,95 32,18 26,23 25,74 7,04 7,87 7,73 8,72 13,2 7,94 19,22 173 PS124900 Тугоухость, аутосомно-доминантная АД 1,97 8,38 9,86 2,30 5,79 4,08 1,68 1,01 2,92 3,28 3,14 2,63 27,2 3,96 174 #304400 Тугоухость, Х-сцепленная, 2 ХР 27,89 0,13 175 #261600 Фенилкетонурия АР 6,25 3,94 46,09 3,82 1,15 1,29 0,56 2,01 2,02 2,34 2,79 3,95 4,53 4,19 176 #274400 Гипотироидизм врожденный АР 9,38 5,90 17,46 7,69 6,21 7,48 1,93 2,33 4,48 1,01 1,41 1,74 3,40 3,17 177 #306700 Гемофилия А ХР 6,25 7,87 11,08 12,3 3,82 3,45 10,30 3,50 6,71 0,40 4,50 3,75 8,37 2,63 2,27 4,81 178 PS203100 Альбинизм глазо-кожный АР 9,84 6,29 9,23 5,26 1,15 5,79 4,08 3,36 0,80 0,90 0,23 1,74 1,32 4,53 2,44 179 126070 Альбиноидизм, глазо-кожный, АД АД 3,08 5,64 4,51 1,17 1,12 1,61 0,67 0,23 1,22 180 PS262400 Гипофизарный нанизм АР 3,13 3,94 2,79 3,82 5,18 2,57 2,33 5,04 1,01 1,12 1,17 1,40 7,94 2,21 181 #173100 Гипофизарный нанизм, тип II АД 5,59 1,41 3,45 3,86 0,76 182 #219700 Муковисцидоз АР 3,13 13,27 0,96 0,58 0,56 0,40 0,86 183 #143500 Болезнь Жильбера АР 13,94 5,90 2,79 0,96 1,73 0,40 0,35 1,32 0,59 184 #193400 Болезнь Виллeбранда АД 10,48 1,54 0,47 1,32 0,59 185 PS166800 Отосклероз АД 2,10 0,47 1,75 1,21 3,95 0,53 186 #236200 Гомоцистинурия АР 0,96 0,58 0,58 1,12 0,40 0,22 2,63 0,36 187 #307800 Гипофосфатемия ХД 1,23 0,96 3,45 1,21 0,94 0,66 188 #202010 Синдром адреногенитальный АР 6,97 6,25 0,70 1,54 1,43 1,32 0,30 189 #176000 Порфирия АД 0,70 1,73 1,32 2,27 0,23 190 #182900 Анемия Миньковского-Шоффара АД 5,90 0,94 0,40 0,23 191 #306900 Гемофилия В ХР 6,25 1,23 1,91 1,15 0,45 0,47 0,46 192 #305900 Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы ХР 69,72 0,33 193 #230400 Галактоземия АР 2,79 0,13 194 #259700 Летальный инфальтильный остеопетроз АР 2,24 0,13 195 PS173900 Поликистоз почек взрослый тип АД 2,79 0,13 196 #106100 Ангионевротический отек АД 2,79 0,13 197 #304800 Несахарное мочеизнурение ХР 7,87 1,15 0,20 Примечание. OMIM - онлайн-каталог менделирующих признаков человека; PS - фенотипическая серия по OMIM для гетерогенных заболеваний; АД - аутосомно-доминантный тип наследования; АР - аутосомно-рецессивный тип наследования; ХР - Х-сцепленный рецессивный тип наследования; ХД - Х-сцепленный доминантный тип наследования; средн. - среднее значение распространенности по всем популяциям; 1 - ногайцы из Карачаево-Черкесской Республики; 2 - абазины из Карачаево-Черкесской Республики; 3 - черкесы из Карачаево-Черкесской Республики; 4 - карачаевцы из Карачаево-Черкесской Республики; 5 - адыгейцы из Адыгейской Республики; 6 - татары из Республики Татарстан; 7 - башкиры из Республики Башкорстостан; 8 - удмурты из Удмуртской Республики; 9 - марийцы из Республики Марий Эл; 10 - чуваши из Чувашской Республики; 11 - русские из Ростовской области; 12 - русские из Костромской области; 13 - русские из Краснодарского края; 14 - русские из Кировской области; 15 - русские из Тверской области; 16 - русские из Брянской области. Учитывая фундаментальный характер настоящего исследования, на следующем этапе проанализировано, существуют ли какие-то закономерности в формировании нозологического спектра и распространенности частых для каждого региона/этноса МНЗ. Использован кластерный анализ, позволяющий оценивать генетическую близость популяций/этносов (рис. 4). Истоки формирования генофонда, включая его патологическую часть, уходят в этногенез народов, что четко отражается на результатах кластерного анализа (см. рис. 4). Независимо от выявленных различий в распространенности и спектре частых МНЗ русские различных регионов объединились в единый кластер на первом этапе кластеризации, показав свое единое этногенетическое происхождение. Народы Волго-Уральского региона объединяются в кластер тюрков «татары-башкиры» и угро-финнов «марийцы-чуваши-удмурты». На чувашей значительное влияние в XV-XVIII вв. оказала финно-угорская компонента. Наибольшие различия определены для народов Северного Кавказа. Три адыго-абхазских народа «адыгейцы-черкесы-абазины» в соответствии с единым этногенезом народов показали свою схожесть по спектру и распространенности частых МНЗ. Максимальные различия по частым МНЗ выявлены для карачаевцев и ногайцев. Заключение Изученная структура груза МНЗ в зависимости от распространенности заболеваний и в соответствии с классификацией по органному и системному типам заболевания показала, что максимальное количество (61,81%) больных приходится на частые формы МНЗ, которые различаются по субъектам/этносам РФ. Выявлены как частые для всех популяций/этносов формы, так и «специфичные» для конкретных субъектов РФ/этносов МНЗ. Учитывая, что только для небольшой группы наследственных болезней в настоящий момент существует лечение, возникает необходимость в повсеместном изучении МНЗ во всех субъектах РФ и разработке общих для всех регионов и специфичных профилактических программ по аналогии с зарубежными странами. Большинство выявленных заболеваний - психические, неврологические, гематологические и наследственные синдромы - существенно снижают продолжительность жизни. Наследственные заболевания скелета, глаз, ушей и обмена веществ влияют на качество жизни, адаптацию в обществе и на состояние общественного здоровья. В среднем 65% пациентов впервые установлен диагноз МНЗ. Сложившаяся ситуация предусматривает необходимость изменения врачебного мышления, перемен в образовании и разработке регионспецифичных профилактических программ. Таким образом, фундаментальные исследования в медицине позволяют улучшить качество оказания медицинских услуг и способствуют улучшению общественного здоровья. Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие. Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект № 17-15-01051, и в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

R. A. Zinchenko

Research Centre for Medical Genetics; N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

Email: renazinchenko@mail.ru

S. I. Kutsev

Research Centre for Medical Genetics; N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

O. Yu. Aleksandrova

Moscow Regional Research and Clinical Institute

E. K. Ginter

Research Centre for Medical Genetics

References

Statistics