Full Text

Введение Онкологические заболевания являются наиболее актуальным направлением исследований современной медицины. Показатели заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований значительно превышают таковые от всех инфекционных заболеваний, вместе взятых. В структуре смертности онкологические заболевания находятся на втором месте, уступая заболеваниям сердечно-сосудистой системы, и являются причиной до 11% всех смертей в мире. Рак предстательной железы (РПЖ) - заболевание, которое сегодня приобрело особое значение. Рост продолжительности жизни мужчин и их желание быть функционально активными в любом возрасте диктуют медицине необходимость продолжать активное изучение этого заболевания. В то же время неуклонный рост заболеваемости РПЖ ставит вопрос его диагностики на первый план современной урологии [1]. В ходе проведенных собственных исследований мы пришли к выводу, что простат-специфический антиген (ПСА) как самостоятельный онкомаркер имеет ряд значительных ограничений. Так, например, частота верификации злокачественного поражения предстательной железы (ПЖ) у пациентов с уровнем общего ПСА, находящимся в пределах 4-10 нг/мл, диагностируется в каждом 4-м случае, а количество отрицательных биопсий может достигать 80% [2]. К повышению уровня ПСА может приводить как наличие злокачественного образования простаты, так и аденома ПЖ, острая задержка мочеиспускания, воспалительный процесс, в том числе инфекционного генеза, различные манипуляции [массаж простаты, пальцевое ректальное исследование (ПРИ), биопсия простаты] вследствие нарушения проницаемости тканевых барьеров и в ходе оперативных вмешательств на предстательной железе [радикальной простатэктомии (РПЭ), трансуретральной резекции, криоаблации и др.], в той или иной степени приводящие к повреждению базальных клеток, разрушению клеточной мембраны и, как следствие, выходу эндогенного ПСА [3]. В последние годы отмечена тенденция к снижению смертности от РПЖ на 1% в год - это объясняется прогрессом в изучении РПЖ, лучшей выявляемостью на ранних стадиях заболевания, профилактикой, что в свою очередь позволяет выполнить то или иное радикальное лечение больного и избавить его от РПЖ [4]. Результаты проведенного собственного исследования широко используются в практическом здравоохранении. Коллективом авторов подготовлены учебно-методические программы и циклы усовершенствования врачей, проходящих обучение на кафедре урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова. С 2012 г. клиника урологии является единственным в России сертифицированным «Тренинг-центром по криоаблации предстательной железы». С 2012 по 2015 г. коллективом специалистов кафедры урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова проведен ряд мастер-классов по криоаблации ПЖ в РФ, а также обучение специалистов российских клиник выполнению криоаблации на базе ГКБ им. Спасокукоцкого ДЗМ. Цель исследования - разработка методологии диагностики и лечения пациентов с РПЖ в г. Москве. Материалы и методы Впервые в России исследованы методы ранней диагностики РПЖ на когорте российских пациентов: индекс РСА3 и индекс здоровья простаты (Prostate Health Index, PHI). Сохраняющийся высокий процент пациентов с отрицательными биопсиями в анамнезе, но имеющих подозрение на рак простаты, предопределил проведение собственного исследования, главной задачей которого явилась оценка эффективности сатурационной биопсии ПЖ с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) и гистосканирования. В ходе реализации поставленной задачи были определены показания, сроки и методика выполнения сатурационной биопсии ПЖ. Многофакторный анализ позволил оценить ранние и поздние осложнения повторной биопсии. Исследование аспектов морфологической оценки заболеваний ПЖ нашло отражение в разработке электронного атласа изображений РПЖ и дистанционного анализа гистологических изображений с применением экспертных систем. Отдельная часть исследований касались сравнительной оценки эффективности различных методов лечения больных РПЖ, таких как РПЭ открытым и робот-ассистированным доступами, а также минимально инвазивных методов лечения, таких как криоаблация. Нами была определена диагностическая ценность дооперационной МРТ органов малого таза с контрастным усилением, разработана система клеточной оценки сосудисто-нервных структур в сохранении эректильной функции после РПЭ, проведена оценка функциональных результатов робот-ассистированной и позадилонной радикальной простатэктомии (РАРП и РППЭ, соответственно), а также сравнительный анализ безопасности и переносимости РАРП и РППЭ. Детальному анализу были подвергнуты послеоперационные осложнениия и факторы, приводящие к их развитию. Индивидуальная оценка обучения специалиста технике выполнения РАРП легла в основу кривой обучения клиники. Определение граничных условий низкотемпературного воздействия, а также методических приемов и рекомендаций было подтверждено проведенными собственными экспериментальными исследованиями in vitro и ex vivo. Результаты и обсуждение Диагностика РПЖ. Сравнительный анализ между индексом РСА3 и такими рутинными маркерами, как общий простат-специфический антиген (оПСА) и %свПСА (доля свободного ПСА в процентах), по основным показателям тест-систем показал высокую чувствительность PCA3 при пороговом значении 40 (74,28%) и выше (74,28-72,85%) по сравнению с оПСА (5,5 нг/мл - 61,97%, 7 нг/мл - 26,76%) и %свПСА (15% - 67,87%, 10% - 46,11%) и высокую специфичность PCA3 - 81,53% при пороговом значении 35 [5]. Полученные данные легли в основу утверждения, что РСА3 является лучшим маркером рака простаты перед биопсией (первичной и повторной), по сравнению с оПСА и %свПСА. Внедрение индекса РСА3 в рутинную практику врача-уролога привело к росту числа впервые выявленных случаев РПЖ и значительному уменьшению количества ненужных биопсий. Проведенная статистическая обработка полученных данных показала достоверное превышение значений РHI в группе РПЖ по сравнению с группами сравнения (РПЖ против доброкачественной гиперплазии ПЖ - р<0,005; РПЖ против хронического простатита - р<0,001). Выявлено статистически значимое превышение значений РHI в подгруппе пациентов со степенью злокачественности по Глисону 7 (степень по Глисону 6 против степени по Глисону 7 - р<0,0044), также выявлено статистически значимое превышение значений медиан - 2ПроПСА в подгруппе со степенью злокачественности по Глисону 7 (степень по Глисону 6 против степени по Глисону 7 - р<0,0212). Выявлены прямо пропорциональное увеличение индекса при повышении значений оПСА (р<0,0337) и статистически значимая зависимость PHI от степени поражения ткани простаты, выраженного в процентах (р<0,0451), и количества положительных биоптатов (р<0,0231). Получено достоверное превышение значений индекса PHI в подгруппе клинически значимого РПЖ над клинически незначимым (р<0,0015). На основании проведенных исследований нами был создан алгоритм обследования как первичных пациентов, так и перенесших одну негативную биопсию простаты, используя индекс РHI; показана очевидная корреляция показателя PHI с вероятностью наличия РПЖ. В группе больных со значением оПСА от 2 до 10 нг/мл использование РHI позволяет не только оценить риск наличия РПЖ (перед выполнением первичной биопсии), но и повысить специфичность выявления рака, приводя тем самым к сокращению количества ненужных биопсий более чем на 27%. Применение PHI предопределяет рост раннего выявления агрессивных и клинически значимых форм РПЖ. Детальному изучению были подвергнуты эффективность и безопасность сатурационной биопсии ПЖ (как трансректальным, так и промежностным доступом) в группе пациентов с «отрицательной» биопсией в анамнезе и сохраняющимся подозрением на рак. Анализ патогистологических данных, полученных в ходе первичной биопсии ПЖ, позволил выявить группы больных, которым показана повторная биопсия по расширенной методике. В группе больных с отрицательной первичной биопсией были определены оптимальные сроки и методика выполнения повторной биопсии ПЖ по сатурационной методике; проведена оценка вероятности обнаружения РПЖ [6]. Детальный анализ предоперационных данных позволил выявить пациентов, входящих в так называемую «группу риска» по обнаружению РПЖ при повторной сатурационной биопсии. Было показано, что с увеличением числа биоптатов риск развития осложнений не возрастает, в связи с чем сатурационная биопсия может проводиться амбулаторно. В группе больных с множественными отрицательными трансректальными биопсиями в анамнезе выполнение промежностной сатурационной биопсии ПЖ является эффективным и безопасным методом верификации диагноза. Проведенные исследования легли в основу разработки клинических рекомендаций для врачей-урологов, а также позволили разработать алгоритм выполнения сатурационной биопсии простаты. Полученные данные, описывающие опыт улучшения ранней диагностики РПЖ, легли в основу практических рекомендаций для московского здравоохранения: 1. При наличии у пациента повышенного уровня оПСА, находящегося в «серой зоне» (2-10 нг/мл), отрицательных данных ПРИ рекомендуется определение индекса РСА3 или индекса здоровья простаты PHI, что может помочь в принятии решения о необходимости выполнения первичной биопсии простаты. 2. При выявлении у первичного пациента (с уровнем оПСА в «серой зоне») значений РСА3 ниже 35, индекса PHI ниже 25 рекомендовано повторное определение РСА3 или PHI через 6 мес. 3. При уровне оПСА в «серой зоне» у первичного пациента и выявлении низкого значения РСА3 или PHI повторно через 6 мес рекомендуется определение РСА3 или PHI через год, далее - ежегодно. 4. Наличие у пациента отрицательной биопсии в анамнезе при сохраняющемся подозрении на рак (повышенный или прогрессивный рост оПСА, подозрительные данные ПРИ и др.) является показанием к определению в моче индекса РСА3 или определению в сыворотке крови индекса PHI. 5. При выявлении у пациента, перенесшего первичную негативную биопсию ПЖ, с сохраняющимся подозрением на РПЖ, низких значений индекса РСА3 или индекса PHI рекомендуется повторное определение РСА3 или PHI через 6 мес, далее при низких значениях - каждый год. 6. При наличии у пациента второй негативной биопсии ПЖ в анамнезе и сохраняющемся подозрении на РПЖ рекомендуется определение РСА3 или PHI повторно через 6 мес. 7. При наличии у пациента двух негативных биопсий ПЖ в анамнезе и при выявлении низкого значения РСА3 или PHI повторно через 6 мес рекомендуется определение РСА3 или PHI через год, далее - ежегодно. 8. В случае если планируется выполнение повторной биопсии, необходимо оценить результаты первичной биопсии ПЖ (наличие как минимум 10 биоптатов, причем без использования сатурационной методики). 9. Сатурационная биопсия ПЖ показана пациентам с отрицательными биопсиями в анамнезе и сохраняющимся подозрением на РПЖ (повышенный или прогрессивный рост ПСА сыворотки крови, данные ПРИ, МРТ и др.). 10. Выявление атипической мелкоацинарной пролиферации требует повторной сатурационной биопсии ПЖ через 1-3 мес. 11. В случае обнаружения простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени в трех и более фрагментах ткани ПЖ пациенту показана сатурационная биопсия ПЖ не ранее чем через 3-6 мес. 12. В случае сохраняющегося подозрения на РПЖ и при наличии отрицательных трансректальных биопсий в анамнезе пациенту может быть предложено проведение промежностной биопсии (в том числе с использованием «фьюжн-технологий»). Показано, что помимо стандартизированных методов диагностики РПЖ, включая перечисленные выше индекс здоровья простаты (PHI) и PCA3, а также проведение УЗИ и МРТ, пациентам может быть предложено множество альтернативных неинвазивных методов диагностики с применением различных «фьюжн-технологий». Совсем недавно в практику московских врачей-урологов был внедрен новый метод неинвазивной визуализации и диагностики заболеваний ПЖ - гистосканирование. Основанный на анализе эхосигнала, метод позволяет оценить наличие и/или отсутствие опухоли, ее объем, а также возможность картирования опухоли на экране монитора. Уникальная возможность аппаратного комплекса позволяет проводить таргетную биопсию ПЖ в режиме реального времени. Визуализация ПЖ при помощи гистосканирования позволяет создать уникальный план лечения, персонифицированный под каждого конкретного пациента. Благодаря этому возможно не только определиться с тактикой хирургического лечения (в том числе при помощи фокальных методов лечения - криотерапия, брахитерапия, аблация сфокусированным ультразвуком и пр.), но и спланировать ход самой операции, создать план наблюдения за пациентами, перенесшими оперативное лечение или ту или иную биопсию ПЖ [7]. Показанием для проведения гистосканирования ПЖ служит: -планируемое оперативное лечение по поводу РПЖ; -впервые выявленный РПЖ в одном-двух фрагментах из одной доли перед выполнением промежностной биопсии; -наличие одной или более отрицательной биопсии и/или сохраняющееся подозрение на РПЖ; -наличие диагноза «клинически незначимого» РПЖ. Проведенные исследования позволили изучить корреляцию результатов гистосканирования с последующим гистологическим исследованием удаленной ПЖ после РПЭ. Так, например, объем опухоли, полученный при гистосканировании, достоверно коррелировал с патологическим объемом опухоли у пациентов с клинической стадией рТ2 и рТ3 (2,5-3 и 4,2-5,2 см3, r=0,73; p<0,001) и суммой баллов по шкале Глисона 6 (1,2 и 2,3 см3, р<0,04), 7 (2,8 и 4,2 см3, р<0,02) и 8 (4,6 и 15,1 см3, р<0,001). Чувствительность гистосканирования в нашем исследовании составила 72% [8]. Данные патогистологического исследования, полученные в ходе вышеупомянутых исследований, а также колоссальный объем гистоморфологических изображений ткани ПЖ позволили разработать электронный атлас изображений РПЖ. Разработана методика системы регистрации и анализа панорамных изображений, макро- и микроанализа, дистанционного анализа гистологических изображений с применением экспертных систем, разработана технология очно-дистанционного обучения с применением экспертных систем и программно-аппаратных комплексов обработки микроскопических изображений гистологических препаратов. В рамках международного протокола, включавшего анализ данных нескольких центров, нами была изучена диагностическая ценность биопсии ПЖ под контролем гистосканирования у первичных пациентов [8]. С этой целью всем пациентам (n=50) первым этапом была выполнена стандартная трансректальная биопсия ПЖ из 12 точек, а вторым этапом - прицельный забор материала из суспициозных, по данным гистосканирования, участков. При этом количество таргетных вколов не превышало 6 точек. В ходе исследования было показано, что средний объем суспициозных участков, полученный при гистосканировании, составил 2,6 см3. Частота выявления РПЖ составила 46% (23/50). Степень дифференцировки по системе градации Глисона 6, 7 и l8 баллов отмечена у 11, 10 и 2 пациентов, соответственно. Из общего числа пациентов (n=23) с верифицированным диагнозом РПЖ у 47% пациентов рак был выявлен при исследовании таргетных фрагментов. В исследовании было также показано, что среднее значение суммы баллов по шкале Глисона и средняя протяженность опухолевой ткани в случае оценки «таргетных» фрагментов ткани оказались выше, чем в биоптатах, полученных при стандартной биопсии (7,4 балла против 6,5 балла, р=0,025, и 42% от общей длины ткани биоптатов против 22%, р<0,01). Оперативное лечение РПЖ. Нами проведены крупномасштабные клинико-экспериментальные исследования по определению эффективности оперативного лечения локализованного РПЖ. В настоящее время наибольший опыт по использованию робот-ассистированных технологий, а также криоаблации ПЖ в урологии накоплен в урологической клинике МГМСУ им. А. И. Евдокимова на базе ГКБ им. С. И. Спасокукоцкого ДЗМ (по состоянию на май 2019 г. у больных РПЖ выполнено свыше 2500 операций с использованием роботизированного комплекса DaVinci и более 185 операций с использованием оборудования для криотерапии третьего поколения). Анализ собственных данных показал, что функциональный результат оперативного лечения (в частности, удержание мочи после РПЭ) напрямую зависит как от типа операции, так и от сохранения сосудисто-нервных пучков (СНП). Через год после операции в группе пациентов, перенесших РАРП, недержание мочи отсутствовало у 91,5% пациентов, в то время как в группе больных, перенесших РППЭ, данный показатель составил 88,3%. Выполнение оперативного лечения по нервосберегающей методике позволило увеличить данный показатель до 93,2 и 91%, (p=0,022) в группе больных, перенесших РАРП и РППЭ, соответственно. Выполнение РАРП также приводило к более быстрому восстановлению эректильной функции (ЭФ) по сравнению с группой больных, перенесших РППЭ (77,1 и 34,4%, соответственно, р=0,0001). Вместе с тем онкологическая эффективность (безрецидивная, общая и раково-специфическая выживаемость) РАРП и РППЭ практически не различалась между группами больных. Значительные отличия были получены нами при анализе частоты периоперационных осложнений: в группе больных, перенесших РАРП, послеоперационные осложнения регистрировались у 32,42% пациентов, в то время как при выполнении РППЭ - у 42,25% пациентов (р<0,05). Различия между группами прооперированных больных нашли отражение в оценке послеоперационного койко-дня: за счет более быстрой послеоперационной реабилитации у пациентов, перенесших РАРП, происходит сокращение послеоперационного койко-дня на 49% по сравнению с пациентами, перенесшими РППЭ. К основным прогностическим факторам риска развития осложнений РППЭ относят наличие в анамнезе: отягощенного соматического фона (в частности, ишемической болезни сердца), неоадъювантной гормональной терапии, повышенного индекса массы тела (ИМТ), а также необходимость реконструкции шейки мочевого пузыря и несостоятельность везикоуретрального анастомоза (НВУА) в послеоперационном периоде. Проведенный анализ периоперационных данных показал, что длительность РАРП в среднем на 46 мин меньше, чем при проведении РППЭ, а средняя продолжительность операции постепенно сокращается на 15 мин к пятисотой операции по сравнению с уровнем, достигнутым к 40-й операции. В связи с этим можно предположить, что этап обучения, предполагающий совершенствование оперативной техники, в среднем заканчивается на первых 40 операциях. Анализ функциональных результатов РАРП и РППЭ [9] с использованием критериев «трифекта» (радикальное избавление от онкологического процесса, удержания мочи и сохранение ЭФ) и «пентафекта» [добавление к вышеупомянутым критериям отсутствия позитивного хирургического края (ПХК) и послеоперационных осложнений] показал, что в группе больных, перенесших РАРП, онкологический и функциональный результат был существенно выше и составил 66,1 и 43,5% соответственно, чем в группе больных, перенесших РППЭ, - 21,2 и 6,1%, соответственно. Более того, РАРП была ассоциирована с более высоким уровнем общей удовлетворенности результатами операции и комплаентности, чем РППЭ (р<0,05). Проведенный многофакторный анализ показал, что, наряду со схожими онкологическими показателями выживаемости, РАРП и РППЭ имеют существенные различия по переносимости, функциональным результатам и общей частоте осложнений. Резюмируя полученные данные, можно с уверенностью утверждать, что РАРП по праву претендует на статус «золотого стандарта» в лечении пациентов с локализованным РПЖ. В исследовании, посвященном оценке риска развития послеоперационных осложнений РАРП, было показано, что частота интраоперационных осложнений не превышает 0,5% (медиана наблюдения - 2,9 года). Общая частота ранних осложнений составила 29,5%. Большая часть из них (90,2%) соответствовали осложнениям I и II степени по Clavien. К IIIa степени относились 1,1% осложнений, к IIIb - 4,9%, к IVa - 3,8%. Часть больных имели более одного раннего осложнения, два регистрировалось у 24 прооперированных, три и более - у 4 пациентов. Все случаи диагностированных стриктур везикоуретрального анастомоза (ВУА) и 85% инцизионных грыж выявлены в первые 1,5 года наблюдения. В представленном исследовании мы отнесли инцизионную грыжу к ассистентскому осложнению, поскольку консольный хирург не участвовал в ушивании послеоперационных ран. В нашей работе отмечено двукратное снижение частоты развития данного осложнения после ассистенции более чем в 50 операциях. Нами также проведен анализ влияния опыта коллектива клиники на частоту послеоперационных осложнений РАРП. В результате было отмечено статистически значимое снижение частоты следующих осложнений: НВУА, гемотрансфузии, длительного субфебрилитета, требующего смены антибактериальной терапии, стриктуры ВУА. Данная закономерность выявлена на фоне ожидаемых пиков локального повышения осложнений, совпадавших с временем вступления в роботическую программу нового хирурга. Следует отметить, что регистрируемые пики с каждым последующим хирургом, начинающим оперировать в качестве консольного хирурга, снижались. Таким образом, описанная выше закономерность подтверждает влияние опыта коллектива клиники на снижение как общей частоты, так и отдельных осложнений [10]. Мы провели статистический анализ влияния периоперационных показателей на частоту осложнений. У каждого второго пациента после тазовой лимфаденэктомии (ТЛАЭ) развивалось осложнение, у пациентов без ТЛАЭ - у каждого пятого. После статистического анализа этих данных установлена достоверная корреляционная связь между ТЛАЭ и общей частотой ранних послеоперационных осложнений (r=0,281 при р<0,05). В группе пациентов, перенесших ТЛАЭ, случаи с динамической кишечной непроходимостью регистрировались в 2,5 раза чаще по сравнению с группой без лимфаденэктомии, что, по нашему мнению, могло быть связано с большей операционной травмой и лимфореей. На этапе выполнения первых 150 операций увеличение объема ПЖ повышает риск гемотрансфузии. Так, частота данного осложнения менялась от 5,2% (95% ДИ 2,5-9,8%) при размере ПЖ <30 см3 до 11,1% (95% ДИ 7,7-16,2%) при размере ПЖ >80 см3. Также было показано, что применение неоадъювантной гормональной терапии и выполнение реконструкции шейки мочевого пузыря повышает риск НВУА в 2 и 1,5 раза соответственно. Со стриктурой ВУА достоверно коррелирует реконструкция шейки мочевого пузыря и НВУА в послеоперационном периоде. Следует отметить, что признака, оказывающего наибольшее влияние на развитие стриктуры ВУА, установить не удалось по причине малого количества пациентов с данным осложнением, но при поправке на один из двух указанных признаков между оставшимся признаком и осложнением статистически значимая связь сохранялась. В нашем исследовании у пациентов с ИБС также достоверно чаще диагностировалась стриктура ВУА. Предшествующая трансуретральная резекция ПЖ не увеличивает частоту развития НВУА после РАРП. Вероятность развития недержания мочи у пациентов с НВУА выше в 4 раза по сравнению с пациентами, у которых анастомоз герметичен. Модификация техники выполнения РППЭ, предусматривающая улучшение функциональных результатов оперативного лечения больных РПЖ за счет снижения риска развития СВУА, позволила сохранить на должном уровне качество жизни пациентов [11]. Полученные в ходе исследования данные позволили выделить ряд практических рекомендаций, особого внимания заслуживают следующие: 1. Помимо индивидуальной кривой обучения РАРП особое внимание следует уделить кривой обучения клиники. При этом оценка кривой обучения клиники должна не только предусматривать количество хирургов, владеющих техникой РАРП, темпы их обучения и частоту возникающих осложнений, но и учитывать индивидуальные особенности оперируемых больных (высокий ИМТ, большой объем ПЖ, перенесенные ранее операции на нижних отделах мочевыводящих путей и курсы неоадъювантной гормональной терапии в анамнезе). 2. В сокращении индивидуальной кривой обучения РАРП и улучшении функциональных результатов РАРП особое место должно быть отведено просмотру операций в режиме «живой хирургии», а также участию второго, третьего и последующих хирургов в операциях в качестве ассистентов. 3. Предварительная беседа с пациентом, охватывающая возможность развития побочных осложнений, в том числе структурного и функционального характера, повышает общий уровень осведомленности, комплаентности и, как следствие, удовлетворенности лечением. 4. С целью объективизации опухолевого поражения и «картирования» ПЖ целесообразно каждый фрагмент ткани, полученный во время биопсии, помещать в отдельный промаркированный контейнер (эппендорф). 5. Балл по шкале Глисона (по результатам биопсии) коррелирует с риском развития биохимического рецидива (КК - 0,52), однако в качестве прогноза риска выявления ПХК использован быть не может (КК - 0,16). 6. В алгоритм предоперационного обследования больных с РПЖ целесообразно включить МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием. 7. Оценка степени послеоперационной ЭФ и удержания мочи должна проводиться не позже чем через 9 мес от момента операции (РАРП и РППЭ). 8. Оперативное лечение по нервосберегающей методике должно быть проведено всем пациентам, заинтересованным в сохранении ЭФ, имеющим исходный балл по шкале Международного индекса эректильной функции (IIEF) l17 и отсутствие противопоказаний. 9. В послеоперационном периоде всем больным, перенесшим РАРП, на 6-е сутки целесообразно выполнить цистографию; больным, перенесшим РППЭ, цистографию следует выполнить на 10-е сутки. Определение наличия/отсутствия экстравазации контрастного препарата за пределы ВУА позволит снизить время нахождения уретрального катетера и, как следствие, риск развития катетер-ассоциированной инфекции мочевыводящих путей. Снижению частоты инфекционных осложнений со стороны органов мочевыделительной системы (в том числе катетер-ассоциированной инфекции) в равной степени способствует рациональная фармакотерапия, а также терапия бактериофагами. Безусловно, проведение данного лечения предусматривает выполнение бактериологического исследования мочи и определения чувствительности выделенной флоры к антибактериальным и фаговым препаратам. На кафедре урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова проводится активное изучение влияния бактериофагов на частоту и интенсивность инфекционных осложнений органов мочевыделительной системы при помощи разработанного антибактериального и обезболивающего препарата в гелевой форме на основе бактериофагов. Уникальность препарата очевидна - он содержит исключительно вирулентные фаги (т. е. фаги с доказанной высокой активностью в отношении условно-патогенных бактерий), лизирующие патогены более чем 50 видов наиболее часто встречающихся патогенных бактерий. Проведение исследований по оценке клинической эффективности применения бактериофагов у пациентов с уретральным катетером позволит определить место таких препаратов в ряду терапии инфекционных осложнений органов мочевыделительной системы. 10. Подсчет общего количества парасимпатических ганглиев в удаленном препарате после РППЭ позволяет сформулировать прогноз восстановления ЭФ в послеоперационном периоде. При этом количество определяющихся ганглиев обратно пропорционально вероятности восстановления ЭФ. 11. Стратификация рисков имеет высокую прогностическую значимость, поскольку позволяет определить окончательную тактику оперативного лечения пцаиентов с РПЖ. В качестве стандартно оцениваемого критерия при анализе индивидуальной кривой обучения, а далее - на этапе освоения методики следует использовать термин «технический дефект» (ТД). При этом под термином ТД подразумевается злокачественный или доброкачественный ПХК при отсутствии экстрапростатической инвазии в зоне ПХК. 12. Проведение оперативного лечения по нервосберегающей методике ускоряет сроки восстановления удержания мочи. При отсутствии абсолютных и относительных противопоказаний СНП должны быть сохранены даже в группе больных, не заинтересованных в сохранении ЭФ, или у больных, у которых ЭФ изначально отсутствует. 13. Риск развития стеноза шейки мочевого пузыря в послеоперационном периоде РАРП и РППЭ прямо пропорционален частоте реконструкции. РАРП обладает меньшим процентом периоперационных осложнений, предусматривает большую вероятность сохранения функциональных показателей (восстановления ЭФ и удержания мочи), а также имеет низкую морбидность. В связи с этим РАРП является операцией выбора у пациентов с локализованным РПЖ и может быть рекомендована в качестве «золотого стандарта» лечения данной категории пациентов. Среди практических рекомендаций в отношении факторов, приводящих к снижению риска послеоперационных осложнений РАРП, можно выделить следующие: 1. Пациентам с планируемой РАРП не следует назначать неоадъювантную гормональную терапию, увеличивающую риск несостоятельности ВУА в послеоперационном периоде. 2. Целесообразно проводить интраоперационный контроль герметичности сформированного ВУА. 3. Ушивание послеоперационных ран (в местах ранее установленных троакаров) необходимо рассматривать как отдельный этап операции, повышающий индивидуальный уровень ответственности ассистента за развитие вентральных грыж. 4. С целью профилактики осложнений рекомендуем строить индивидуальную кривую обучения консольного хирурга, руководствуясь принципом отбора пациентов. Для выполнения операций у больных с ИМТ > 30 и аппендэктомией в анамнезе считаем достаточным опыт предшествующих 20 РАРП. 5. При диссекции шейки мочевого пузыря следует избегать технических приемов, требующих в последующем ее реконструкции, так как она повышает риск развития стриктуры ВУА. С целью минимизации риска формирования СВУА после РПЭ целесообразно выполнять заднюю реконструкцию, формировать анастомоз непрерывным обвивным швом и избегать эверсии шейки мочевого пузыря. С этой же целью при прогнозировании риска развития СВУА следует учитывать наличие в анамнезе сопутствующих заболеваний, сопровождающихся нарушением микроциркуляции, объем кровопотери и клиническую стадию заболевания. В послеоперационном периоде (не раньше 3 мес после операции) с целью раннего выявления СВУА пациентам может быть рекомендовано выполнение неинвазивного обследования (выполнение урофлоуметрии с определением объема остаточной мочи). Криоаблация ПЖ. Ряд проведенных клинико-экспериментальных исследований, направленных на оценку собственного опыта криоаблации, позволил определить ряд проблем, среди которых особое место занимают: эффективность криоаблации в группе пациентов с РПЖ низкого, среднего и высокого риска, необходимость селекции пациентов для фокальной криотерапии, разработка профилактических мер, снижающих риск послеоперационных осложнений, алгоритм послеоперационного мониторинга, оценка качества мочеиспускания и качества жизни прооперированных больных. За время освоения методики и накопления собственного клинического опыта, с целью оптимизации технологического процесса проведения криоаблации ПЖ, нами были разработаны и успешно внедрены в рутинную практику специальные приемы и рекомендации. При оценке характеристик прооперированных пациентов было показано, что криоаблация в основном проводилась пациентам с клинически локализованным РПЖ (83,9% случаев - стадии Т1 и Т2) с суммой Глисона 6 или 7=3+4 (80,8% мужчин). Более половины пациентов имели отягощенный соматический и коморбидный фон (артериальную гипертензию, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе и/или компенсированную застойную сердечную недостаточность). В ходе проспективного исследования нами были проанализированы результаты лечения 130 пациентов, которым выполнена криоаблация ПЖ. Средний возраст пациента составил 72,7 года, уровень оПСА - 10,6 нг/мл, объем ПЖ - 46,2 см3, Qmax - 11,6 мл/с, сумма баллов по шкале IPSS - 9. Пациенты, которым выполнена тотальная криоаблация, не были заинтересованы в сохранении ЭФ. В 96,2% наблюдений проведена тотальная первичная криоаблация, в 3,8% наблюдений - фокальная криодеструкция ПЖ. Серьезных интраоперационных осложнений не отмечено. В послеоперационном периоде все пациенты получали антибактериальную терапию в течение как минимум 1 мес (парентерально, находясь на стационарном лечении, и перорально - после выписки из стационара), а также принимали α-адреноблокаторы (перорально 1 раз в сутки). Более чем у половины пациентов через 7 сут после операции восстановлено самостоятельное мочеиспускание, в 26,2% случаев - в течение ≤14 сут после криотерапии, и в 16,1% случаев - в срок от 3 до 6 нед. При медиане наблюдения 30,5 мес более 95% больных оставались под наблюдением в клинике. Общая выживаемость пациентов составила 97,7% (в трех случаях смерть констатирована вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы). Отсутствие летальных исходов, обусловленных РПЖ, объясняется, по всей вероятности, как селекцией больных (83,9% случаев имели стадии Т1 и Т2), так и сравнительно небольшим периодом наблюдения после операции. Менее чем у 5% пациентов в течение 1 мес после перенесенной тотальной криоаблации ПЖ имела место смешанная форма недержания мочи. При наблюдении l1 года свыше 95% пациентов полностью удерживали мочу, в то время как 3,4% больных отмечали эпизоды ургентного недержания мочи, у одного пациента отмечалось тотальное недержание мочи (всего 1,7% случаев). В позднем послеоперационном периоде одному пациенту выполнена двусторонняя орхидэктомия по поводу острого гнойного орхиэпидидимита. В двух случаях (3,4%) потребовалось проведение эндоскопической коррекции шейки мочевого пузыря по поводу ее стеноза (спустя 4 и 24 мес после криотерапии). Случаев формирования уретроректальной фистулы ни у одного из пролеченных пациентов отмечено не было. Отсутствие унифицированных критериев оценки онкологической эффективности пролеченных пациентов предопределило оценку безрецидивной выживаемости с учетом надира оПСА 0,6 нг/мл по Kaplan-Meier, а также по критериям Американского общества терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO). Безрецидивная выживаемость в группе больных, перенесших первичную тотальную криоаблацию ПЖ, при надире оПСА <0,6 нг/мл через 12, 24, 36, 48 и 60 мес составила 82; 78; 74; 72 и 69% соответственно. При использовании критериев ASTRO безрецидивная выживаемость составила 98; 93; 90; 87 и 82% соответственно. Полученные данные полностью отражают мировые тенденции в эффективности криоаблации ПЖ у пациентов с РПЖ [12]. Спустя 1 год после криоаблации ПЖ контрольная биопсия ПЖ выполнена 96 пациентам: 91 больному - после первичной тотальной криоаблации и 5 пациентам - после фокальной криоаблации. При патоморфологическом исследовании на фоне лечебного патоморфоза (следствие перенесенной криоаблации) аденокарцинома выявлена у 15,6% больных: у 13,6% - после первичной тотальной криоаблации и у 40% больных - после фокальной криоаблации ПЖ. Из всех существующих методов фокальной терапии РПЖ наиболее изученной является фокальная криоаблация. В России фокальная криоаблация была впервые проведена в клинике урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова. Ни в одном из проведенных случаев не было каких-либо интраоперационных осложнений, а существующие осложнения в раннем послеоперационном периоде были отнесены к I степени выраженности по Clavien. Стационарный этап лечения составил в среднем 3,5 сут. В случае модификации существующей системы госпитализации и последующего амбулаторного наблюдения за пролеченными пациентами данный показатель может быть существенно ниже. При помощи валидизированных опросников, урофлоуметрии и определения уровня остаточной мочи нами была оценена функции мочеиспускания после криоаблации ПЖ у пациентов с локализованным РПЖ. Проведенный анализ полученных данных показал отсутствие зависимости между объемом и ухудшением функции мочеиспускания (OR 0,94; p=0,48). У пациентов с исходными симптомами нижних мочевых путей и ПЖ большего объема отмечено достоверное улучшение функции мочеиспускания к концу 2-го года после криоаблации. В ходе проведенного исследования было показано, что разные методы лечения локализованного РПЖ по-разному влияют на качество жизни, связанное со здоровьем пациентов. В случае выполнения криотерапии оценка качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), проводилась непосредственно перед операцией, а также через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес после оперативного вмешательства посредством заполнения опросника оценки качества жизни (University of California, Los Angeles, Prostate Cancer Index - UCLA-PCI) у больных, перенесших криоаблацию ПЖ, брахитерапию и РПЭ. Было проанализировано качество жизни пациентов, перенесших криоаблацию ПЖ. Оценке были подвергнуты функция мочеиспускания (Urinary Function - UF); беспокойство, обусловленное функцией мочеиспускания (Urinary Bother - UB); функция кишечника (Bowel Function - BF) и беспокойство, обусловленное функцией кишечника (Bowel Bother - BB). При оценке качества жизни, связанного со здоровьем, у больных, перенесших первичную тотальную криоаблацию ПЖ и брахитерапию, по результатам опросника UCLA-PCI отмечено улучшение показателя UF (ОР 2,95; 95% ДИ 2,36-3,72 и ОР 1,85; 95% ДИ 1,48-2,02 соответственно) и уменьшение показателя UB (ОР 1,44; 95% ДИ 1,16-1,80 и ОР 1,23; 95% ДИ 1,06-1,64 соответственно) по сравнению с показателями в группе больных, перенесших РПЭ (ОР=1). У пациентов после первичной тотальной криоаблации ПЖ при наблюдении в течение l2 лет отмечено дальнейшее улучшение показателя UF. Также было отмечено, что проведение первичной тотальной криоаблации ПЖ оказывает минимальное негативное влияние на функцию кишечника: показатели, характеризующие функцию кишечника (BF) и связанное с ней беспокойство пациентов (BB), достоверно не ухудшались за время наблюдения (через 24, 30 и 36 мес показатель BF - 109; 111 и 110%, BB - 104; 98 и 97% соответственно) [13]. На основании данных, полученных в ходе настоящего исследования, впервые в России оценено воздействие криоаблации на ткань ПЖ в эксперименте, продемонстрирована эффективность этого метода лечения РПЖ, проанализирована эффективность криоаблации у различных групп больных РПЖ, оптимизирован процесс селекции пациентов для первичной тотальной, фокальной и сальважной криоаблации ПЖ, модифицирована и усовершенствована техника операции, разработан комплекс профилактических мер, направленных на снижение осложнений, оптимизирован алгоритм послеоперационного наблюдения за больными. В ходе проведения собственных экспериментальных исследований как ex vivo, так и in vitro впервые в России получены данные об особенностях низкотемпературного воздействия, а также выявлена корреляция криовоздействия в зависимости от различных температурно-временных´режимов (медленного замораживания, времени экспозиции, проведения повторных циклов замораживания-оттаивания). Экспериментальные исследования in vitro на модельной среде (желатин и дегазированный ультразвуковой гель) позволили разработать методику расчета трехмерных температурных полей проведении криоаблации, а также получить данные, отражающие распределение температуры вдоль рабочей поверхности криозонда в зависимости от времени, а также холодопроизводительности криоаппарата [14]. Полученные данные легли в основу ряда практических рекомендаций: 1. Замораживание ткани ПЖ должно проводиться быстро, а оттаивание, наоборот, медленнее. 2. Длительная экспозиция холодового воздействия может приводить к распространению «ледяного» шара за пределы капсулы ПЖ и травме соседних органов и структур. 3. Целесообразно проводить не менее двух циклов замораживания-оттаивания и контролировать уровень достигнутой температуры. 4. Выбор той или иной криоиглы для последующей криоаблации целесообразно производить интраоперационно при нахождении пациента на операционном столе. 5. Через 1 год после криоаблации ПЖ всем пациентам необходимо выполнять контрольную биопсию ПЖ (независимо от уровня общего ПСА крови). 6. Дренирование мочевого пузыря в послеоперационном периоде целесообразно проводить не менее 7 сут. С целью дополнительной профилактики задержки мочи в послеоперационном периоде пациент на протяжении месяца должен принимать α-адреноблокаторы. 7. Селекция пациентов для фокальной терапии должна предусматривать выполнение промежностной биопсии для картирования ПЖ и опухолевого процесса. 8. До этапа проведения криоаблации ПЖ необходимо оценить функцию мочеиспускания при помощи валидизированных опросников, урофлоуметрии, а также определение объема ПЖ и остаточной мочи. 9. Перед проведением первичной криоаблации необходимо информировать пациентов о временном ухудшении симптоматики в течение 12 мес с последующим уменьшением выраженности СНМП. 10. При условии тщательного соблюдения техники выполнения криоаблации у пациентов с локализованным РПЖ (стадии Т1а-Т2с) нет необходимости использовать дополнительные меры по предохранению стенки прямой кишки от распространения ледяного шара. Заключение Созданная Московская программа ранней диагностики и лечения РПЖ успешно внедрена в клиническую практику ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С. И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения города Москвы». В настоящее время ГКБ им. С. И. Спасокукоцкого обладает наибольшим опытом в лечении пациентов с локализованным РПЖ. Проводятся активные междисциплинарные исследования, направленные на снижение риска развития кишечной непроходимости у больных, перенесших оперативное лечение по поводу РПЖ. Совместно с ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА» проводится изучение молекулярно-генетических маркеров чувствительности РПЖ к химио- и иммунотерапии, продолжается активное изучение низкотемпературного воздействия в эксперименте совместно с кафедрой медицинской техники ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России и НИИ энергетического машиностроения МГТУ им. Н. Э. Баумана. Медико-социальный эффект проведенного исследования заключается в том, что внедренные в клиническую практику рекомендации позволили избавить значительное число больных от злокачественной опухоли ПЖ, минимизировав возможную социальную дезадаптацию пациентов, связанную с вероятным прогрессированием заболевания или осложнениями иных видов лечения (как радикального, так и системного). Кроме того, внедрение в клиническую практику алгоритмов отбора пациентов и наблюдения за больными позволило оптимизировать этапы диагностики и лечения больных РПЖ, снизив тем самым материальные затраты системы здравоохранения (например, на долгосрочную гормональную терапию) и в то же время повысив качество оказания медицинской помощи до общемировых стандартов. Полученные результаты позволили разработать ряд практических рекомендаций для московского здравоохранения. За время реализации Программы ранней диагностики и лечения больных РПЖ написаны 9 монографий, 13 методических пособий и клинических рекомендаций, посвященных данной проблеме, имеется наибольшее в России количество публикаций по указанной тематике (в частности, подготовлены и опубликованы утвержденные Департаментом здравоохранения г. Москвы методические рекомендации, а также методические рекомендации для пациентов), защищены 10 диссертаций на соискание ученой степени кандидата и 4 диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Проведение дальнейших исследований, оценивающих отечественный опыт оперативного лечения больных РПЖ, позволит оптимизировать подход к их лечению, что приведет к снижению числа осложнений, уменьшению сроков пребывания в стационаре и на листке нетрудоспособности и, в конечном счете, улучшит медико-социальные показатели данной категории больных. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 19-15-00379). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

D. Yu. Pushkar

S. I. Spasokokukotsky City Clinical Hospital; A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

A. V. Govorov

S. I. Spasokokukotsky City Clinical Hospital; A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

A. O. Vasilyev

S. I. Spasokokukotsky City Clinical Hospital; A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: alexvasilyev@me.com

K. B. Kolontarev

S. I. Spasokokukotsky City Clinical Hospital; A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

E. A. Prilepskaya

S. I. Spasokokukotsky City Clinical Hospital; A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

M. V. Kovylina

S. I. Spasokokukotsky City Clinical Hospital; A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

A. V. Sadchenko

S. I. Spasokokukotsky City Clinical Hospital

A. V. Sidorenkov

S. I. Spasokokukotsky City Clinical Hospital

References

Statistics