Full Text

Введение Сумма баллов Глисона связана с клиническим течением рака предстательной железы (РПЖ) и является важным прогностическим фактором [1]. РПЖ с высокой суммой баллов по Глисону свидетельствует о большей агрессивности процесса, которая выражается в местном и/или отдаленном метастазировании и характеризуется худшим прогнозом. При этом в большинстве случаев на диагностическом этапе выявляются неагрессивные формы РПЖ с низкой суммой баллов по шкале Глисона, которые зачастую могут не влиять на продолжительность жизни пациента. Именно поэтому очень важно на диагностическом этапе точно определять истинную степень агрессивности РПЖ и классифицировать ее по группам риска. РПЖ - это мультифокальное заболевание, как правило, с доминантным очагом поражения. В урологической практике на долечебном этапе важно точное выявление двух типов РПЖ: клинически незначимого поражения с благоприятным течением (сумма баллов по шкале Глисона 3+3=6) и клинически значимого поражения (сумма баллов по шкале Глисона >6), так как при неправильной стратификации риска РПЖ пациент может подвергнуться ненужному или несвоевременному лечению [2]. Вопрос отнесения РПЖ с суммой баллов по шкале Глисона 7 (3+4) к низкому риску обсуждается [3]. В качестве попытки улучшения стратификации рисков и уменьшения расхождения гистологических результатов в клиническую практику была внедрена система грейд-групп (ГГ) [4]. При выполнении рутинной трансректальной ультразвуковой биопсии предстательной железы велика вероятность ошибки выборки. Выражается эта ошибка выборки в том, что каждый третий пациент после радикальной простатэктомии (РПЭ) имеет большую гистологическую степень агрессивности [5]. Таким образом, ошибочное определение суммы балов по шкале Глисона приводит к неправильной стратификации риска РПЖ и, как следствие, к избыточному или недостаточному лечению. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография (мпМРТ) включает в себя диффузионно-взвешенное изображение (ДВИ) и карты ИКД (измеряемого коэффициента диффузии). В злокачественных поражениях измеряемый коэффициент диффузии (ИКД опухоли) имеет более низкие значения, нежели в здоровой ткани предстательной железы (ИКД доброкачественной ткани). По данным ряда исследований, ИКД опухоли имеет обратную зависимость от гистологической злокачественности РПЖ [6-11]. При ДВИ все зоны предстательной железы демонстрируют разные диффузионные характеристики. Более того, в аналогичных зонах предстательной железы значения ИКД могут также различаться между пациентами. Таким образом, на сегодняшний день нет оптимальных пороговых значений ИКД опухоли для разделения групп риска РПЖ. С целью минимизации несоответствия до- и послеоперационных гистологических результатов разработано ИКД отношения (деление значения ИКД опухоли на значение ИКД доброкачественной ткани из аналогичной зоны предстательной железы), которое, путем уменьшения разброса показателей, потенциально более прогностически ценно в определении истинной степени гистологической агрессивности РПЖ (суммы баллов Глисона/ГГ). Впервые в Российской Федерации произведена оценка возможности использования неинвазивных маркеров мпМРТ с целью оптимизации селекции пациентов для определения наиболее подходящей тактики лечения пациентов с РПЖ. Цель исследования - определить связь ИКД опухоли и отношения ИКД с послеоперационной степенью агрессивности, сформировать пороговые значения ИКД для выявления клинически значимого РПЖ, оценить применение полученных пороговых значений на проспективной группе пациентов. Материалы и методы Пациенты. Произведена ретроспективная оценка данных пациентов после РПЭ с 2012 по 2017 г. (1000 пациентов). Из них отобрано 150 пациентов, которые прошли мпМРТ на одном томографе до РПЭ. Критерии исключения: проведение неоадъювантной гормональной терапии в анамнезе, отсутствие динамического контрастного усиления и наличие кровоизлияний после биопсии на Т1- и Т2-взвешенных изображениях (T1ВИ и Т2ВИ). С учетом критериев исключения, ретроспективный анализ включил 118 исследований мпМРТ с оценкой по шкале PIRADS l3. Проспективная часть исследования включает 60 пациентов с выполненным мпМРТ на добиопсийном этапе и последующим выполнением РПЭ в период с января 2018 г. по март 2019 г. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография. В ретроспективной группе всем пациентам проводилось мпМРТ до РПЭ, в проспективной группе мпМРТ выполнялось на добиопсийном этапе (томограф Siemens Magnetom Verio 3 Tesla без использования эндоректальной катушки). Т2ВИ выполнялось в трех проекциях органов малого таза (поперечная, фронтальная, сагиттальная). ДВИ выполнялось с b-фактором 0 и 1500. Т1ВИ и динамическое контрастное усиление (ДКУ) - до, во время и после введения контрастного вещества. Оценка изображений. С целью устранения ложноположительных результатов ДКУ Т1ВИ оценивалось в неконтрастную фазу. Найденные очаги оценивались по шкале PIRADS [12] урологом и радиологом с семилетним опытом интерпретации изображений ПЖ на мпМРТ. Т2ВИ и карта ИКД с ДВИ (b1500) изучались вместе, избирался срез карты ИКД с наибольшим поражением РПЖ (доминантный очаг) и большим ограничением диффузии, область интереса (ОИ) располагалась по центру поражения без включения его краев (рис. 1). Затем рассчитывалось значение ИКД опухоли и отношения. ps2019si.4elibrary.0000025.jpg Сопоставление с гистологической картиной. После окрашивания препараты предстательной железы фиксировались в формалине. В сагиттальной плоскости производилось иссечение основания и верхушки предстательной железы. Другие части иссекались в перпендикулярной прямой кишке плоскости (в соответствии с аксиальной плоскостью мпМРТ). После вырезки на секции ткань предстательной железы окрашивалась гематоксилином и эозином. Оценка гистологической картины производилась двумя опытными патоморфологами. Отмечались зональность поражений РПЖ и сумма баллов по шкале Глисона. При мультифокальном поражении для анализа избирался сопоставимый с картиной МРТ доминантный очаг. Выделялись 5 групп риска РПЖ: низкого (ГГ 1, индекс Глисона 3+3), промежуточного благоприятного (ГГ 2, индекс Глисона 3+4), промежуточного неблагоприятного (ГГ 3, индекс Глисона 4+3), высокого (ГГ 4, индекс Глисона 8) и очень высокого (ГГ 5, индекс Глисона >8). Результаты гистологического исследования соотносились с результатами мпМРТ. Анализируемые очаги поражения по гистологическому исследованию и мпМРТ располагались в одной и той же зоне (периферической или транзиторной) и области предстательной железы. В ретроспективном анализе ОИ выделялась с ориентированием на гистологические данные. При сопоставлении локализаций поражений по гистологии и мпМРТ уролог и радиолог не знали о гистологической агрессивности РПЖ (сумме баллов по шкале Глисона/ГГ). ps2019si.4elibrary.0000027.jpg ps2019si.4elibrary.0000029.jpg Статистические расчеты. Характеристики пациентов ретроспективной группы представлены в табл. 1. Для оценки связи между гистологической агрессивностью РПЖ и ИКД рассчитан коэффициент Спирмена. На рис. 2 представлено распределение всех показателей ИКД по степени гистологической агрессивности (ГГ). Выполнен ROC-анализ (AUC) для отделения ГГ 1 (индекс Глисона 3+3=6) от других ГГ (индекс Глисона >6) на основании ИКД. Для формирования пороговых значений избирался показатель ИКД с самой высокой AUC. В проспективной части исследования проведена оценка эффективности применения ИКД в определении агрессивного РПЖ (ГГ >1) на добиопсийном этапе с определением чувствительности, специфичности, точности, прогностической значимости положительного результата и прогностической значимости отрицательного результата. Результаты ps2019si.4elibrary.0000031.jpg ps2019si.4elibrary.0000033.jpg Между ИКД доброкачественной ткани и ИКД опухоли обнаружена статистически значимая корреляция (p<0,001). Между гистологической агрессивностью РПЖ (ГГ) и ИКД обнаружена взаимосвязь по коэффициенту Спирмена (табл. 2). ИКД отношения продемонстрировал бόльшую взаимосвязь, чем ИКД опухоли. Распределение средних значений ИКД по ГГ представлено в табл. 3. Диаграммы размаха средних ИКД в зависимости от ГГ представлены на рис. 3. В выявлении РПЖ с суммой балов по шкале Глисона 6 (3+3) ROC-анализ показал AUC для ИКД опухоли 0,89 (95% доверительный интервал 0,83-0,96) и для ИКД отношения - 0,95 (95% доверительный интервал 0,90-0,99). Чувствительность и специфичность в выявлении РПЖ с суммой баллов по шкале Глисона 6 (3+3) для порогового значения ИКД опухоли (l0,78) составили 78 и 98%, соответственно. Для порогового значения ИКД отношения (l0,45) чувствительность составила 92%, специфичность - 93%. ps2019si.4elibrary.0000035.jpg ps2019si.4elibrary.0000037.jpg Проспективная часть исследования продемонстрировала эффективность применения полученных пороговых значений коэффициентов диффузии (табл. 4). При использовании в качестве критерия определения клинически значимого РПЖ (индекс Глисона >6) порогового значения ИКД опухоли чувствительность, специфичность, точность, прогностическая значимость положительного результата и прогностическая значимость отрицательного результата опухоли составили 81; 61; 73; 77 и 67% (44/60 пациентов), соответственно (рис. 4). Для ИКД отношения чувствительность, специфичность, точность, прогностическая значимость положительного результата и прогностическая значимость отрицательного результата составили 84; 91; 87; 94 и 78% (52/60 пациентов). Обсуждение Нами было выяснено, что вне зависимости от зональной принадлежности ракового очага его показатель ИКД будет ниже, чем в здоровой ткани предстательной железы. В других исследованиях была выявлена взаимосвязь между плотностью злокачественной клеточной ткани и ИКД опухоли (чем ниже значение ИКД опухоли, тем выше гистологическая агрессивность РПЖ) [6, 13-17]. Мы также выявили обратную взаимосвязь между гистологической агрессивностью (ГГ) и показателями ИКД. Ранее сообщалось об обратной взаимосвязи между гистологической степенью агрессивности и показателями ИКД в РПЖ периферической зоны [9], схожие результаты были получены и для транзиторной зоны [11]. В нашем исследовании в сравнении с ИКД опухоли ИКД отношения показала большую взаимосвязь с гистологической дифференцировкой РПЖ. H. A.Vargas и соавт. в своей работе [10] также получили обратную взаимосвязь коэффициентов диффузии и степени гистологической дифференцировки РПЖ. В работе G. Thormer и соавт. [18] при ROC-анализе тоже была отмечена высокая AUC (0,9) для коэффициентов диффузии. A. Lebovici и соавт. [19] также предположили, что отношение показателей коэффициентов диффузии (ИКД опухоли / ИКД здоровой ткани) является более точным, но его анализ включал небольшую группу пациентов (22 мужчины), а корреляция значений ИКД проводилась с гистологической агрессивностью, выявленной по биопсии, т. е. без учета возможной ошибки выборки [5]. Наше исследование включает 118 пациентов в ретроспективной группе и 60 пациентов в проспективной группе, корреляция коэффициентов диффузии проводилась с послеоперационным материалом (после РПЭ). A. B. Rosenkrantz и соавт., напротив, для РПЖ периферической зоны не получили существенных различий в дискриминационной силе между ИКД опухоли и ИКД отношения [20]. В нашем исследовании при дискриминации РПЖ с суммой баллов Глисона 6 (3+3) от Глисона >6 AUC для ИКД опухоли составляла 0,89, однако ИКД отношения является более точным (AUC = 0,95). Для выбора оптимальной тактики лечения пациента точное выявление клинически значимого РПЖ (ГГ >1, Глисон >6) очень важно. В своей работе D. L. Langer и соавт. подчеркивают, что РПЖ - это, как правило, мультифокальное заболевание и что малые в размерах поражения демонстрируют невысокую плотность клеточной ткани (ИКД, близкий к нормальному значению) [21]. Для выявления клинически значимого РПЖ показатели ИКД могут комбинироваться с рутинными кинетическими параметрами ПСА. При сериях мпМРТ подсчеты коэффициентов диффузии могут сопоставляться, дополняя или заменяя повторные биопсии простаты. За последнюю четверть века пациентам с высоким уровнем общего ПСА, как правило, проводилась ТРУЗ-биопсия. И на сегодняшний день в рутинной урологической практике предстательная железа остается единственным паренхиматозным органом, при котором биопсия выполняется нецеленаправленным (слепым) способом. Некоторые анализы демонстрируют схожие или лучшие результаты выявления РПЖ при прицельной биопсии. Применение в широкой практике количественных показателей мпМРТ (ИКД опухоли и ИКД отношения) пока что остается обсуждаемым. В отличие от шкалы PIRADS, числовое значение ИКД опухоли, определяемое специалистом, отображает количественно клеточную плотность злокачественной ткани простаты, на основании чего можно отслеживать динамику биологической активности РПЖ между сеансами лучевой терапии, курсами неоадъювантной гормональной терапии и в рамках активного наблюдения. Так, в своем анализе D. R. Henderson и соавт. наблюдали пациентов с РПЖ в течение 10 лет с применением ИКД опухоли [23]. В недалеком будущем ожидается внедрение в клиническую практику искусственного интеллекта, обрабатывающего полученное МР-изображение, оптимизируя тем самым возможную недостаточность опыта смотрящего. В будущем сумма искусственного интеллекта и лимбической системы специалиста обеспечит более детальный и подробный анализ МР-изображения, предоставляя данные о локализации, архитектуре и степени агрессивности РПЖ, что обеспечит более взвешенный подход как к выбору тактики лечения, так и к определению объема оперативного вмешательства. Заключение В проспективном анализе ИКД отношения продемонстрировало большую предсказательную ценность. При определении коэффициентов диффузии можно получить важную информацию о гистопатологической агрессивности РПЖ Применение неинвазивных маркеров мпМРТ на диагностическом этапе помогает персонифицировать план лечения пациента и избежать ненужных рисков. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

D. A. Goncharuk

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education (RMACPE)

Email: gonch.urology@yandex.ru

E. I. Veliev

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education (RMACPE); S. P. Botkin City Clinical Hospital

O. B. Loran

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education (RMACPE); S. P. Botkin City Clinical Hospital

O. V. Paklina

S. P. Botkin City Clinical Hospital

G. R. Setdikova

S. P. Botkin City Clinical Hospital

I. V. Shabunin

Patero Clinic Medical Diagnostic Center

E. A. Sokolov

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education (RMACPE); S. P. Botkin City Clinical Hospital

References

Statistics