Full Text

Актуальность В настоящее время пандемия, вызванная вирусом SARS-CoV-2 доминирует во всех областях медицины, оставляя в тени другие вызовы для общественного здравоохранения, включая неуклонный рост устойчивости к противомикробным препаратам. Несмотря на вирусное происхождение COVID-19, практикующие врачи привычно стремятся начать лечение антибактериальными препаратами (АБП), поскольку кашель, лихорадка, повышение С-реактивного белка (СРБ) и радиологические изменения являются неспецифическими признаками бактериальной внебольничной пневмонии, которая требует лечения АБП. Беспокойство и неуверенность, связанные с пандемией, и отсутствие противовирусных препаратов с доказанной эффективностью, вероятно, являются ещё одним фактором, способствующим повсеместному и чрезмерному назначению АБП [1]. Это усугубляется тем фактом, что медицинские работники, занимающиеся лечением пациентов с COVID-19, имеют повышенную рабочую нагрузку и демонстрируют высокий уровень стресса [2]. Физическое истощение, «усталость от принятия решений» и нехватка времени могут также приводить к необоснованному назначению АБП [3, 4]. Изначальные рекомендации по использованию АБП при COVID-19, вероятно, объясняются предыдущим опытом лечения вирусных пневмоний во время пандемии гриппа. Бактериальная коинфекция пациентов с тяжёлой гриппозной пневмонией встречается довольно часто и ухудшает прогноз [5]. Поэтому при тяжёлом и/или осложнённом течении клиницистами может быть рассмотрено эмпирическое добавление АБП к базовому противовирусному лечению [6]. По этой причине в начале пандемии временные методические рекомендации вплоть до 7 версии указывали на необходимость назначение АБП всем пациентам с пневмонией COVID-19. Похожие тренды наблюдались также и в других странах. В ходе опроса экспертов из 23 стран в апреле 2020 г. - 61,8% респондентов отметили наличие местных рекомендации по применению АБП при COVID-19, а 82,9% сообщили, что рекомендации не отличались от местных рекомендаций по ведению внебольничных пневмоний [7]. При этом бактериальная ко-инфекция при COVID-19 встречается крайне редко. В метаанализе 154 исследований, включавших более 30 000 пациентов, бактериальная коинфекция была подтверждена только в 8,6% случаев. При этом АБП были назначены в 74,6% случаев [8]. Отдельные крупные исследования показывают сходные результаты. Исследование 1705 пациентов с COVID-19 из 38 госпиталей Мичигана подтвердило бактериальную ко-инфекцию только у 3,5% (59/1705) пациентов. При этом ранняя эмпирическая терапия была назначена в 27-84% случаев в зависимости от госпиталя [9]. В другом исследовании 989 госпитализированных пациентов только 3% имели внебольничную бактериальную коинфекцию. При этом нозокомиальная инфекция развилась всего у 4,7% только через 10 дней после поступления [10]. Указание на необходимость антибактериальной терапии только в случае убедительных данных присоединения бактериальной инфекции появились лишь в 7 версии (03.06.2020) временных методических рекомендаций. Но, по всей видимости, мало повлияли на уже устоявшуюся практику назначения АБП пациентам с COVID-19. Поэтому 17.10.2020 ведущие российские эксперты опубликовали «Совместное обращение к врачебному сообществу России», в котором указывается на значительный рост продажи АБП в аптеках и закупок их лечебными учреждениями. Эксперты призывали отказаться от необоснованного использования АБП, особенно в условиях стационара, где доступно лабораторное подтверждение бактериальной инфекции. В 10 версии (08.02.2021) временных методических рекомендаций глава о применении АБП была значительно переработана и дополнена. Выделялись лабораторные признаки бактериальной пневмонии и отмечалось отсутствие необходимости в АБП в подавляющем большинстве случаев лёгкого и среднетяжёлого течения COVID-19. Этиология При необходимости антимикробной терапии выбор препаратов должен основываться на структуре наиболее частых возбудителей и их чувствительности в данной популяции. На настоящий момент отсутствуют данные об этиологии бактериальной коинфекции при COVID-19 в России. Данные других стран показывают, что наиболее частыми возбудителями коинфекции (диагностированной менее чем через 2 сут после поступления в стационар) были Staphylococcus aureus (17,8%) и Haemophilus influenzae (12,7%). При этом 70% всех зарегистрированных бактериальных инфекций были вторичными и развились более чем через 2 дня после госпитализации. Суперинфекция спустя 2 сут после госпитализации также часто вызвана S. aureus (10-12%), но большинство организмов были грамм-отрицательными (Escherichia coli 14%, P. aeruginosa 9-12%, Klebsiella pneumoniae 12%) [11]. Таким образом, в отличие от гриппа, когда коинфекция широко распространена и вызывается S. pneumoniae и S. aureus [12], при COVID-19 она в основном носит вторичный характер и соответствует структуре возбудителей внутрибольничных инфекций. Однако при редкости коконфекции обращает на себя внимание относительно высокая частота S. aureus в структуре бактериальных возбудителей, отмеченная и в других крупных исследованиях [13]. Диагностика При своей редкости сопутствующая бактериальная инфекция ассоциировалась с худшими прогнозами, включая повышение смертности среди пациентов с COVID-19 [14]. Но даже в условиях стационара, где доступна дополнительная лабораторная и инструментальная диагностика бактериальной пневмонии, зачастую возникают сомнения в постановке бактериального диагноза у пациентов с COVID-19. Одними из важных лабораторных маркеров для диагностики вирусной и бактериальной пневмонии являются повышение уровня СРБ и лейкоцитов. Однако повышение уровня СРБ также наблюдается у многих пациентов с COVID-19 [15], а применение глюкокортикостероидов может приводить к повышению количества лейкоцитов в периферической крови, создавая риск необоснованного назначения АБП. Диагностику бактериальных инфекций также затрудняет широкое использование блокаторов интерлейкинов и стероидов на ранних этапах лечения в стационарах. Так, использование тоцилизумаба и дексаметазона вначале может снизить уровень СРБ и прокальцитонина, маскируя бактериальную инфекцию. Последующая же отмена данных препаратов приводит к эффекту рикошета и подъёму уровня СРБ и (в меньшей степени) прокальцитонина, что приводит к ложноположительным результатам [16]. Использование тоцилизумаба не снижает уровень СРБ при инфекции кровотока у пациентов с COVID-19 и может применяться для диагностики [17]. Для решения вопроса о необходимости антибактериальной терапии часто используется уровень прокальцитонина. При этом руководства по внебольничной пневмонии не рекомендуют использовать только повышение уровня прокальцитонина для решения вопроса об инициации антибактериальной терапии [18]. Это связано с отсутствием достоверных пороговых значений этого маркера для бактериальных инфекций. Отмечается, что более высокий по сравнению с нормой уровень прокальцитонина сильно коррелирует с повышенной вероятностью наличия бактериальных патогенов, особенно типичных бактерий [19]. У пациентов с COVID-19 наблюдается схожая картина: пороговые значения 0,25 или 0,5 нг/мл не позволяют точно идентифицировать бактериальную инфекцию [20], однако снижение уровня прокальцитонина способствует ранней и безопасной отмене уже назначенных АБП [21, 22]. Клиническое улучшение, снижение потребности в кислороде и отсутствие консолидации и инфильтрации при КТ грудной клетки у пациентов с COVID-19 могут способствовать исключению бактериальной пневмонии. Отсутствие лейкоцитоза и снижения СРБ в ответ на лечение АБП также может исключить бактериальную коинфекцию [23]. В дополнение к этому низкий уровень прокальцитонина может помочь избежать ненужных назначений и способствовать ранней отмене АБП [21, 22]. Лечение Лечение бактериальной коинфекции вне стационара и в первые 48 ч от поступления в стационар аналогичны таковым для лечения внебольничной пневмоний [24]. По данным N. Horita и соавт., комбинированная терапия беталактамными антибиотиками с макролидами улучшает выживаемость только при лечении тяжёлой внебольничной пневмонии [25]. У пациентов с лёгкой и среднетяжёлой пневмонией комбинированная терапия не показывает существенных преимуществ по сравнению с монотерапией беталактамным антибиотиком [26]. При этом для оценки тяжести пневмонии рекомендуется использовать шкалу Американского общества инфекционных заболеваний и Американского торакального общества [18]. Следует отметить, что рекомендации по добавлению макролидного антибиотика к схеме антибактериальной терапии основаны преимущественно на ретроспективных, а не на проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Кокрейновский метаанализ 28 РКИ показал, что эмпирический охват атипичных возбудителей не улучшил прогноз для госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией. Клинический успех был выше лишь для пациентов с пневмонией, вызванной Legionella pneumophilae [27]. M. рneumoniae и C. рneumoniae известны тем, что зачастую вызывают относительно лёгкое заболевание. Более того пневмония, вызванная этими возбудителями, вероятно, и вовсе не требует антибактериальной терапии. Небольшое количество исследований показывают, что антибактериальная терапия не влияет на смертность этих пациентов [28]. Иммуномодулирующие эффекты макролидов были показаны в различных исследованиях. Методы и модельные системы, используемые в этих исследованиях, очень разнородны, но макролиды в целом сдерживают воспаление, вызванное бактериями, уменьшают секрецию цитокинов и активацию воспалительных и структурных клеток, а также гистологические признаки воспаления [29]. Монотерапия респираторными фторхинолонами не хуже схемы бета-лактам+макролид или бета-лактам+фторхинолон для лечения внебольничной пневмонии [30]. Комбинированная терапия бета-лактамом и фторхинолоном допускается в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях как альтернативная схема лечения для тяжёлой пневмонии, но не имеет убедительных доказательств. В систематическом обзоре [18] показано повышение смертности при применении бета-лактама и фторхинолона в сравнении с бета-лактамом и макролидом. Авторы обзора предостерегают от окончательных выводов, подчёркивая отсутствие РКИ, сравнивающих две схемы комбинированной терапии. При этом FDA рекомендует ограничить использование фторхинолонов из-за широкого спектра серьёзных побочных явлений (нейропсихические нарушения, разрывы сухожилий и крупных сосудов, гипогликемии, фатальных аритмий и высокого риска инфекции Clostridioides difficile) [31-33]. Терапия фторхинолонами может рассматриваться при отсутствии безопасных альтернатив [34], например, при аллергии на бета-лактамные антибиотики. Выбор препарата при нозокомиальной пневмонии в стационаре должен учитывать микробиологический пейзаж отделений и соответствующие локальные протоколы лечения [35]. Продолжительность лечения АБП в большинстве случаев не должна превышать 5 дней, как это обычно рекомендуется в большинстве руководств по внебольничной пневмонии [18]. Широко распространённое мнение о том, что нужно завершить полный курс АБП (7-10-14 дней) для предотвращения селекции резистентных бактерий, не находит научных подтверждений и, по всей видимости, является ложным [36]. Более того, появляется всё больше доказательств, что короткие курсы АБП не уступают в эффективности более длинным [37]. Так, даже 3-дневное лечение внебольничной пневмонии у пациентов вне отделений реанимаций и интенсивной терапии было не менее эффективным, чем 8-дневный курс [38]. Поэтому даже при назначении АБП необходимость продолжения терапии должна пересматриваться каждый день [35]. Заключение Направляя значительные ресурсы и силы на борьбу с пандемией COVID-19, необходимо помнить и о других отдалённых последствиях принимаемых решений. Необоснованное использование АБП вредит самому пациенту, вызывая побочные реакции и инфекцию C. difficile, и наносит экологический вред всей популяции, приводя к селекции резистентных штаммов бактерий и увеличивая расходы на оказание медицинской помощи. Необходимы своевременное обновление клинических рекомендаций, внедрение программ по контролю за назначением АБП в медицинских организациях и усиление роли службы клинической фармакологии. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. V. Kryukov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Municipal Clinical Hospital No. 15 named after O. M. Filatov of Department of Health of Moscow

E. V. Kuznetsova

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department

I. I. Temirbulatov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Municipal Clinical Hospital No. 15 named after O. M. Filatov of Department of Health of Moscow

Email: emirbulatov.ilyas@gmail.com

V. I. Vechorko

Municipal Clinical Hospital No. 15 named after O. M. Filatov of Department of Health of Moscow

M. V. Zhuravleva

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University)

References

Statistics