Full Text

Введение В последнее десятилетие наблюдается «прорывное» развитие научных представлений о роли геномных и иммунных факторов в опухолевой прогрессии. Разработано и внедряется в клиническую практику множество инновационных инструментов - таргетных препаратов, воздействующих на конкретные молекулярные мишени, участвующие, в том числе в формировании специфического иммунитета. Новые опции лекарственной терапии хорошо себя зарекомендовали при лечении пациентов с распространённым опухолевым процессом, когда стандартные схемы лечения уже мало эффективны. При этом появляется необходимость в преодолении эффектов «ускользания опухоли» от действия лекарственной терапии, проведении обоснованного персонифицированного подбора схемы лечения, которая может оказаться эффективной в сложившейся клинической ситуации. Современные знания о геномике злокачественных новообразований свидетельствуют о необходимости кардинальной трансформации парадигмы обоснования выбора алгоритмов противоопухолевой лекарственной терапии с переходом от подбора лечения, основанного на изучении (органного) типа опухоли, к генно-направленной, гистологически независимой (гистологически агностической) терапии, назначаемой с учётом результатов определения биомаркеров [1]. Следовательно, выбор терапии на практике будет прежде всего определяться молекулярными сигнатурами, а не только органной принадлежностью очага (или гистологическими свойствами опухоли). Например, при раке яичников и раке молочной железы в случае выявления однотипных мутаций могут оказаться эффективными одинаковые виды таргетной терапии. Кроме того, проведение геномного анализа позволяет более адекватно установить гистологическое (органное) происхождение опухолевых клеток, в основном при опухолях из невыявленного первичного очага, поскольку различные виды рака обладают характерными для них генетическими маркерами/свойствами. Применение этой медицинской технологии одновременно облегчает выбор базового вектора лечения [2]. Выполнен ряд исследований в области персонифицированной медицины с инновационным дизайном и применением технологий секвенирования нового поколения (NGS). Оказалось, что генетические изменения, в частности, в метастазах на поздних стадиях рака, характеризуются уникальными свойствами, которые не соответствуют в полной мере кластерным свойствам органа происхождения первичного очага. Сформировались комплексные научные представления, позволяющие рассматривать злокачественные новообразования как «болезнь генома». Очаги распространённого рака (метастатические отсевы) содержат крайне сложные отличительные генетические и иммунные сигнатуры. В связи с этим для достижения наилучшего ответа на лекарственную терапию выбор лечения должен быть максимально персонифицированным [1]. Автоматизация, многократное увеличение скорости, производительности и снижение себестоимости выполнения технологий полногеномного анализа привели к широкомасштабной реализации инициатив, связанных с созданием центров по персонифицированному лечению злокачественных новообразований (Clinical Center for Personalized Cancer Treatment - CPCT) в разных странах мира [2, 3]. По доступным на сегодня сведениям, база, составленная при участии Нидерландского CPCT, является крупнейшим в мире хранилищем результатов полногеномного анализа опухолевых биоптатов, полученных у пациентов с метастатическим раком. Конечная цель обширного научного проекта нидерландского CPCT заключается в разработке возможностей для оказания каждому онкологическому больному максимально персонифицированной, целесообразной и наиболее эффективной онкологической помощи. Поставленные задачи достигаются путём организации исследований, координации сбора и депонирования биоматериала с тщательной оценкой характеристик ДНК (преимущественно), клинических сведений и проведённой терапии у пациентов с метастатическими опухолями [4]. Кроме того, опыт организации работы онкологической службы в Нидерландах в целом является показательным на мировом и региональном уровнях. В этой стране отмечается крайне высокая заболеваемость злокачественными новообразованиями (особенно часто встречаются рак молочной железы, меланома, рак кишечника [5]), при этом значения ассоциированной онкологической смертности близки к усреднённым показателям для стран Евросоюза [5-7]. Таким образом, анализ 10-летнего опыта работы CPCT в Нидерландах является актуальной и важной научно-практической задачей в свете дальнейшего совершенствования организации онкологической помощи на межрегиональном уровне. Материалы и методы Научное исследование выполнено по результатам поиска в базах цифровой медицинской платформы MEDtalks.nl (Нидерланды) [3], PubMed/Medline и поисковой системы Google. В поисковых запросах использовали слова: personalized cancer therapy/treatment, cancer, targeted therapy и др. Анализировали результаты, опубликованные в 2021-2022 гг. Результаты CPCT в Нидерландах основан в январе 2012 г. и функционирует совместно с Hartwig Medical Foundation, специализирующемся на выполнении анализа ДНК и аккумулирующим в цифровой базе геномные характеристики пациентов с опухолевыми заболеваниями со всего мира (вовлечены лидирующие онкологические центры) [8]. CPCT является исследовательским консорциумом, сгенерированным на начальном этапе в результате сотрудничества между тремя ведущими онкологическими центрами в Нидерландах: Нидерландским институтом рака имени А. Левенгука, Онкологическими институтами в Erasmus MC и UMC-Utrecht. На текущий момент в исследование вовлечены не менее 44 аффилированных центров, оказывающих помощь свыше 80% пациентам онкологического профиля в Нидерландах [4]. В исследовательском проекте CPCT собираются данные о пациентах с метастатическим раком, для которых предусмотрено назначение стандартного противоопухолевого лечения. Система накапливает сведения об опухолевой ДНК, мутациях и аномалиях в ДНК, результатах лечения (исходы), а также других важных клинических характеристиках, включая особенности течения опухолевого процесса. Все зарегистрированные параметры сохраняются в цифровой базе данных и доступны для проведения научных исследований в открытом режиме при соблюдении условий анонимизации первичных записей. В период до 2020 г. включительно в исследовании приняли участие около 6,8 тыс. пациентов (планируется набрать всего около 7,5 тыс. историй лечения пациентов) [3, 4]. В первые годы реализации проекта CPCT основное внимание уделялось конструированию опорной базы данных для обеспечения возможности проведения последующих клинических исследований. В период с июля 2018 г. по май 2019 г. исследования сфокусировались на определённом числе алгоритмов лечения. Были определены виды злокачественных опухолей, для диагностики которых в обозримой краткосрочной перспективе ожидается выявление предиктивных биомаркеров, обладающих значительной клинической ценностью, с точки зрения их внедрения в стандартные диагностические процедуры. Реализация данного подхода отразилась на снижении числа пациентов, регистрируемых в базе, по сравнению с 2017 г. Следующая фаза исследований CPCT, стартовавшая с 01.06.2019, посвящалась отдельным когортам пациентов. Когорта включала группу пациентов с определённой онконозологией, получавших специфическое лечение. Эти когорты дополняют текущую базу данных ещё бóльшим набором сведений, что расширяет их применимость с научными целями [3, 4]. С 2019 г. открыт набор в две когорты [4]: 1) для пациентов с метастатическим РПЖ, получавших абиратерон; 2) для пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря, лечившихся пембролизумабом. В 2020 г. основана новая когорта в рамках исследования с участием пациентов, страдающих метастатическим раком поджелудочной железы, получавших лечение по схеме FOLFIRINOX в связи с проведением клинического исследования PEGASUS. В дальнейшем CPCT провело консультации с различными заинтересованными сторонами, стремясь увеличить число когорт, открываемых в год для участия в исследованиях. В 2019 г. CPCT начало отбор клинических данных с целью дальнейшего улучшения качества клинической информации в цифровой базе. В данных, собираемых в повседневной практике в 44 больницах, встречались ошибки и погрешности. Сведения в первую очередь проверялись на логический аспект (например, хронология ввода данных), а затем данные рафинировались в зависимости от результатов проверки целостности медицинских записей (например, незарегистрированное лечение пациента с определённой онконозологией). К концу 2021 г. было запланировано завершение «проработки» данных. Формирование биобанка в CPCT имеет некоторые особенности. Весь биологический материал, оставшийся после проведения первичного ДНК-анализа, сохраняется. В случае получения соответствующего разрешения со стороны пациента биологический материал может быть предоставлен для других исследований. В 2020 г. и ранее учёные активно использовали этот материал. Предполагалось перенести и перерегистрировать большую часть депонированного биологического (оставшегося) материала в количество более 20 тыс. образцов из UMC-Utrecht в головное онкологическое учреждение - Нидерландский институт рака им. А. Левенгука в Амстердаме [4]. Одним из способов получения актуальных научных представлений о связи исходов с проведённым лечением, характеристиками пациентов и характеристиками опухолевого процесса является интеграция баз данных. В проекте GENONCO реализуется объединение баз данных CPCT-02, Интегрального онкологического центра и PALGA. Соединение баз данных осуществляется одновременно с анализом рисков для данных и выполнением мер по обеспечению защищенности чувствительной медицинской информации, в том числе с использованием технологии «переименования». В 2020 г. завершён сбор анкет, касающихся оценки роли медицинских технологий на основе NGS в определении целесообразности и ценности алгоритмов иммунотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого на распространённых стадиях. Путём письменного анкетирования пациентов предпринимается попытка определения характеристик больных, получающих существенную пользу от внедрения технологий выбора иммунотерапии на основе анализа данных NGS [4]. CPCT активно участвует в исследованиях, проводимых в области практической онкологии с применением депонированного материала, полученного из реальной клинической практики [9]. Важным общим научным проектом, проводимым с участием CPCT, стала реализация протоколов повторного «открытия» применимости известных и зарегистрированных противоопухолевых средств с последующим расширением/пересмотром клинических показаний и алгоритмов для их назначения (DRUP-studie). В проект включают пациентов с распространённым или метастатическим раком, для лечения которых исчерпаны все доступные стандартные опции химиотерапии. В DRUP-studie пациентам назначают таргетные препараты (off-label) в зависимости от индивидуальных характеристик их опухолевых клеток. Такие препараты уже зарегистрированы в Нидерландах, хотя в стандартных назначениях они применяются для лечения пациентов с другими видами злокачественных новообразований [10]. Гипотетически многие дополнительные опции назначения противоопухолевого лечения (в перспективе многократное увеличение числа возможных режимов для отдельных видов рака) на основе уже существующих лекарственных средств могут быть разработаны с применением анализа результатов геномных исследований опухолевых тканей [11]. Подавляющее большинство возможных биомаркер-обоснованных и, главное, эффективных алгоритмов персонализированного применения хорошо известных лекарств ещё предстоит изучить [11]. Обсуждение Опыт организации процедур накопления данных и научные проекты CPCT обеспечивают построение глобального фундамента для проведения исследований. Это приводит к новым уникальным открытиям. Клинические разработки CPCT лежат в основе индивидуализированного выбора методов онкопрофилактики, подбора целесообразной противоопухолевой терапии, пересмотра алгоритмов назначения уже созданных лекарств, что обеспечивает ощутимое увеличение ожидаемой продолжительности и качества жизни онкологических больных. Разнонаправленность научных исследований CPCT способствует формированию полноценной концепции, отражающей роль трансмиссии и приобретения геномных нарушений в инициации и прогрессировании рака [3]. Например, развитие научных представлений о генотоксических эффектах привычных микроорганизмов (в составе микробиотов) [12] и других факторов открывает новые направления в исследованиях способов ранней социально-гигиенической профилактики рака [13], поиске информативных методов онкодиагностики, а также в создании эффективных противоопухолевых средств с принципиально новыми механизмами действия. Кроме того, исследования в сфере токсикогенетики ещё раз подтверждают, что роль «нарушений генома» в этиологии и патогенезе рака является несомненной. Последующие амбиции CPCT направлены на организацию проспективных исследований, в которых пациентам с метастазами назначается персонализированное лечение на основе изучения результатов анализа ДНК, а именно - полногеномного секвенирования. Наиболее передовой областью применения данной медицинской технологии стала терапия рака предстательной железы. Следует ожидать, что дальнейшее «продвижение» в практику оказания онкологической помощи методов целостного матриксного молекулярного анализа, не только геномики, но и транскриптомики, протеомики, метаболомики и т. д., приведёт к очевидному улучшению результатов онкодиагностики в повседневной реальности. Комбинирование технологий молекулярных и лучевых исследований создаёт предпосылки для проведения углублённых разработок в области радиогеномики [14]. Метод основан на изучении корреляций между наличием определённых биомаркеров у пациента и, часто, малозаметными признаками на диагностических изображениях. Например, показана возможность применения лучевой диагностики с целью определения наличия терапевтически важных биомаркеров у онкологических больных [15]. Такая медицинская технология позволяет выполнять быструю, неинвазивную и малозатратную диагностику у пациентов, основанную на алгоритмах автоматизированного анализа. С целью поэтапной реализации перспективных исследований в рамках задач по выявлению эффективных алгоритмов целесообразного противоопухолевого лечения необходимо продолжить совершенствование программ забора и депонирования биоматериала. Отдельные авторы высказываются в пользу организации забора материала в биобанки до начала активного лечения, в определённые согласованные временные точки, в том числе на каждом из этапов пересмотра и смены опций лечения, при серьёзном изменении состояния пациента и т. д. [16]. Специалисты CPCT высказываются в пользу более глубокого геномного анализа ДНК пациентов в будущем с целью разработки системы принятия врачебных решений, касающихся персонализированного выбора видов противоопухолевой терапии, её режимов и оптимальной продолжительности в зависимости от прогнозируемой по результатам молекулярного анализа вероятности наступления нежелательных явлений и их тяжести у конкретного пациента [2]. Рассматриваются перспективы раннего выявления бессимптомного рака на основе анализа циркулирующей ДНК в образцах крови, взятых при рутинных обследованиях, например в поликлинике [2]. Это может повысить результативность исследований рака. Бурный прогресс [17] приведёт к появлению более совершенных методов переоценки биологических образцов, накопленных в биобанках, что улучшит понимание подходов к индивидуализации лечения, создаст опорные точки для поиска новых лекарств [18]. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

D. A. Andreev

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department

Email: andreevda@zdrav.mos.ru

A. A. Zavyalov

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department; Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency

References

Statistics