Полный текст

Введение В последнее десятилетие наблюдается «прорывное» развитие научных представлений о роли геномных и иммунных факторов в опухолевой прогрессии. Разработано и внедряется в клиническую практику множество инновационных инструментов - таргетных препаратов, воздействующих на конкретные молекулярные мишени, участвующие, в том числе в формировании специфического иммунитета. Новые опции лекарственной терапии хорошо себя зарекомендовали при лечении пациентов с распространённым опухолевым процессом, когда стандартные схемы лечения уже мало эффективны. При этом появляется необходимость в преодолении эффектов «ускользания опухоли» от действия лекарственной терапии, проведении обоснованного персонифицированного подбора схемы лечения, которая может оказаться эффективной в сложившейся клинической ситуации. Современные знания о геномике злокачественных новообразований свидетельствуют о необходимости кардинальной трансформации парадигмы обоснования выбора алгоритмов противоопухолевой лекарственной терапии с переходом от подбора лечения, основанного на изучении (органного) типа опухоли, к генно-направленной, гистологически независимой (гистологически агностической) терапии, назначаемой с учётом результатов определения биомаркеров [1]. Следовательно, выбор терапии на практике будет прежде всего определяться молекулярными сигнатурами, а не только органной принадлежностью очага (или гистологическими свойствами опухоли). Например, при раке яичников и раке молочной железы в случае выявления однотипных мутаций могут оказаться эффективными одинаковые виды таргетной терапии. Кроме того, проведение геномного анализа позволяет более адекватно установить гистологическое (органное) происхождение опухолевых клеток, в основном при опухолях из невыявленного первичного очага, поскольку различные виды рака обладают характерными для них генетическими маркерами/свойствами. Применение этой медицинской технологии одновременно облегчает выбор базового вектора лечения [2]. Выполнен ряд исследований в области персонифицированной медицины с инновационным дизайном и применением технологий секвенирования нового поколения (NGS). Оказалось, что генетические изменения, в частности, в метастазах на поздних стадиях рака, характеризуются уникальными свойствами, которые не соответствуют в полной мере кластерным свойствам органа происхождения первичного очага. Сформировались комплексные научные представления, позволяющие рассматривать злокачественные новообразования как «болезнь генома». Очаги распространённого рака (метастатические отсевы) содержат крайне сложные отличительные генетические и иммунные сигнатуры. В связи с этим для достижения наилучшего ответа на лекарственную терапию выбор лечения должен быть максимально персонифицированным [1]. Автоматизация, многократное увеличение скорости, производительности и снижение себестоимости выполнения технологий полногеномного анализа привели к широкомасштабной реализации инициатив, связанных с созданием центров по персонифицированному лечению злокачественных новообразований (Clinical Center for Personalized Cancer Treatment - CPCT) в разных странах мира [2, 3]. По доступным на сегодня сведениям, база, составленная при участии Нидерландского CPCT, является крупнейшим в мире хранилищем результатов полногеномного анализа опухолевых биоптатов, полученных у пациентов с метастатическим раком. Конечная цель обширного научного проекта нидерландского CPCT заключается в разработке возможностей для оказания каждому онкологическому больному максимально персонифицированной, целесообразной и наиболее эффективной онкологической помощи. Поставленные задачи достигаются путём организации исследований, координации сбора и депонирования биоматериала с тщательной оценкой характеристик ДНК (преимущественно), клинических сведений и проведённой терапии у пациентов с метастатическими опухолями [4]. Кроме того, опыт организации работы онкологической службы в Нидерландах в целом является показательным на мировом и региональном уровнях. В этой стране отмечается крайне высокая заболеваемость злокачественными новообразованиями (особенно часто встречаются рак молочной железы, меланома, рак кишечника [5]), при этом значения ассоциированной онкологической смертности близки к усреднённым показателям для стран Евросоюза [5-7]. Таким образом, анализ 10-летнего опыта работы CPCT в Нидерландах является актуальной и важной научно-практической задачей в свете дальнейшего совершенствования организации онкологической помощи на межрегиональном уровне. Материалы и методы Научное исследование выполнено по результатам поиска в базах цифровой медицинской платформы MEDtalks.nl (Нидерланды) [3], PubMed/Medline и поисковой системы Google. В поисковых запросах использовали слова: personalized cancer therapy/treatment, cancer, targeted therapy и др. Анализировали результаты, опубликованные в 2021-2022 гг. Результаты CPCT в Нидерландах основан в январе 2012 г. и функционирует совместно с Hartwig Medical Foundation, специализирующемся на выполнении анализа ДНК и аккумулирующим в цифровой базе геномные характеристики пациентов с опухолевыми заболеваниями со всего мира (вовлечены лидирующие онкологические центры) [8]. CPCT является исследовательским консорциумом, сгенерированным на начальном этапе в результате сотрудничества между тремя ведущими онкологическими центрами в Нидерландах: Нидерландским институтом рака имени А. Левенгука, Онкологическими институтами в Erasmus MC и UMC-Utrecht. На текущий момент в исследование вовлечены не менее 44 аффилированных центров, оказывающих помощь свыше 80% пациентам онкологического профиля в Нидерландах [4]. В исследовательском проекте CPCT собираются данные о пациентах с метастатическим раком, для которых предусмотрено назначение стандартного противоопухолевого лечения. Система накапливает сведения об опухолевой ДНК, мутациях и аномалиях в ДНК, результатах лечения (исходы), а также других важных клинических характеристиках, включая особенности течения опухолевого процесса. Все зарегистрированные параметры сохраняются в цифровой базе данных и доступны для проведения научных исследований в открытом режиме при соблюдении условий анонимизации первичных записей. В период до 2020 г. включительно в исследовании приняли участие около 6,8 тыс. пациентов (планируется набрать всего около 7,5 тыс. историй лечения пациентов) [3, 4]. В первые годы реализации проекта CPCT основное внимание уделялось конструированию опорной базы данных для обеспечения возможности проведения последующих клинических исследований. В период с июля 2018 г. по май 2019 г. исследования сфокусировались на определённом числе алгоритмов лечения. Были определены виды злокачественных опухолей, для диагностики которых в обозримой краткосрочной перспективе ожидается выявление предиктивных биомаркеров, обладающих значительной клинической ценностью, с точки зрения их внедрения в стандартные диагностические процедуры. Реализация данного подхода отразилась на снижении числа пациентов, регистрируемых в базе, по сравнению с 2017 г. Следующая фаза исследований CPCT, стартовавшая с 01.06.2019, посвящалась отдельным когортам пациентов. Когорта включала группу пациентов с определённой онконозологией, получавших специфическое лечение. Эти когорты дополняют текущую базу данных ещё бóльшим набором сведений, что расширяет их применимость с научными целями [3, 4]. С 2019 г. открыт набор в две когорты [4]: 1) для пациентов с метастатическим РПЖ, получавших абиратерон; 2) для пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря, лечившихся пембролизумабом. В 2020 г. основана новая когорта в рамках исследования с участием пациентов, страдающих метастатическим раком поджелудочной железы, получавших лечение по схеме FOLFIRINOX в связи с проведением клинического исследования PEGASUS. В дальнейшем CPCT провело консультации с различными заинтересованными сторонами, стремясь увеличить число когорт, открываемых в год для участия в исследованиях. В 2019 г. CPCT начало отбор клинических данных с целью дальнейшего улучшения качества клинической информации в цифровой базе. В данных, собираемых в повседневной практике в 44 больницах, встречались ошибки и погрешности. Сведения в первую очередь проверялись на логический аспект (например, хронология ввода данных), а затем данные рафинировались в зависимости от результатов проверки целостности медицинских записей (например, незарегистрированное лечение пациента с определённой онконозологией). К концу 2021 г. было запланировано завершение «проработки» данных. Формирование биобанка в CPCT имеет некоторые особенности. Весь биологический материал, оставшийся после проведения первичного ДНК-анализа, сохраняется. В случае получения соответствующего разрешения со стороны пациента биологический материал может быть предоставлен для других исследований. В 2020 г. и ранее учёные активно использовали этот материал. Предполагалось перенести и перерегистрировать большую часть депонированного биологического (оставшегося) материала в количество более 20 тыс. образцов из UMC-Utrecht в головное онкологическое учреждение - Нидерландский институт рака им. А. Левенгука в Амстердаме [4]. Одним из способов получения актуальных научных представлений о связи исходов с проведённым лечением, характеристиками пациентов и характеристиками опухолевого процесса является интеграция баз данных. В проекте GENONCO реализуется объединение баз данных CPCT-02, Интегрального онкологического центра и PALGA. Соединение баз данных осуществляется одновременно с анализом рисков для данных и выполнением мер по обеспечению защищенности чувствительной медицинской информации, в том числе с использованием технологии «переименования». В 2020 г. завершён сбор анкет, касающихся оценки роли медицинских технологий на основе NGS в определении целесообразности и ценности алгоритмов иммунотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого на распространённых стадиях. Путём письменного анкетирования пациентов предпринимается попытка определения характеристик больных, получающих существенную пользу от внедрения технологий выбора иммунотерапии на основе анализа данных NGS [4]. CPCT активно участвует в исследованиях, проводимых в области практической онкологии с применением депонированного материала, полученного из реальной клинической практики [9]. Важным общим научным проектом, проводимым с участием CPCT, стала реализация протоколов повторного «открытия» применимости известных и зарегистрированных противоопухолевых средств с последующим расширением/пересмотром клинических показаний и алгоритмов для их назначения (DRUP-studie). В проект включают пациентов с распространённым или метастатическим раком, для лечения которых исчерпаны все доступные стандартные опции химиотерапии. В DRUP-studie пациентам назначают таргетные препараты (off-label) в зависимости от индивидуальных характеристик их опухолевых клеток. Такие препараты уже зарегистрированы в Нидерландах, хотя в стандартных назначениях они применяются для лечения пациентов с другими видами злокачественных новообразований [10]. Гипотетически многие дополнительные опции назначения противоопухолевого лечения (в перспективе многократное увеличение числа возможных режимов для отдельных видов рака) на основе уже существующих лекарственных средств могут быть разработаны с применением анализа результатов геномных исследований опухолевых тканей [11]. Подавляющее большинство возможных биомаркер-обоснованных и, главное, эффективных алгоритмов персонализированного применения хорошо известных лекарств ещё предстоит изучить [11]. Обсуждение Опыт организации процедур накопления данных и научные проекты CPCT обеспечивают построение глобального фундамента для проведения исследований. Это приводит к новым уникальным открытиям. Клинические разработки CPCT лежат в основе индивидуализированного выбора методов онкопрофилактики, подбора целесообразной противоопухолевой терапии, пересмотра алгоритмов назначения уже созданных лекарств, что обеспечивает ощутимое увеличение ожидаемой продолжительности и качества жизни онкологических больных. Разнонаправленность научных исследований CPCT способствует формированию полноценной концепции, отражающей роль трансмиссии и приобретения геномных нарушений в инициации и прогрессировании рака [3]. Например, развитие научных представлений о генотоксических эффектах привычных микроорганизмов (в составе микробиотов) [12] и других факторов открывает новые направления в исследованиях способов ранней социально-гигиенической профилактики рака [13], поиске информативных методов онкодиагностики, а также в создании эффективных противоопухолевых средств с принципиально новыми механизмами действия. Кроме того, исследования в сфере токсикогенетики ещё раз подтверждают, что роль «нарушений генома» в этиологии и патогенезе рака является несомненной. Последующие амбиции CPCT направлены на организацию проспективных исследований, в которых пациентам с метастазами назначается персонализированное лечение на основе изучения результатов анализа ДНК, а именно - полногеномного секвенирования. Наиболее передовой областью применения данной медицинской технологии стала терапия рака предстательной железы. Следует ожидать, что дальнейшее «продвижение» в практику оказания онкологической помощи методов целостного матриксного молекулярного анализа, не только геномики, но и транскриптомики, протеомики, метаболомики и т. д., приведёт к очевидному улучшению результатов онкодиагностики в повседневной реальности. Комбинирование технологий молекулярных и лучевых исследований создаёт предпосылки для проведения углублённых разработок в области радиогеномики [14]. Метод основан на изучении корреляций между наличием определённых биомаркеров у пациента и, часто, малозаметными признаками на диагностических изображениях. Например, показана возможность применения лучевой диагностики с целью определения наличия терапевтически важных биомаркеров у онкологических больных [15]. Такая медицинская технология позволяет выполнять быструю, неинвазивную и малозатратную диагностику у пациентов, основанную на алгоритмах автоматизированного анализа. С целью поэтапной реализации перспективных исследований в рамках задач по выявлению эффективных алгоритмов целесообразного противоопухолевого лечения необходимо продолжить совершенствование программ забора и депонирования биоматериала. Отдельные авторы высказываются в пользу организации забора материала в биобанки до начала активного лечения, в определённые согласованные временные точки, в том числе на каждом из этапов пересмотра и смены опций лечения, при серьёзном изменении состояния пациента и т. д. [16]. Специалисты CPCT высказываются в пользу более глубокого геномного анализа ДНК пациентов в будущем с целью разработки системы принятия врачебных решений, касающихся персонализированного выбора видов противоопухолевой терапии, её режимов и оптимальной продолжительности в зависимости от прогнозируемой по результатам молекулярного анализа вероятности наступления нежелательных явлений и их тяжести у конкретного пациента [2]. Рассматриваются перспективы раннего выявления бессимптомного рака на основе анализа циркулирующей ДНК в образцах крови, взятых при рутинных обследованиях, например в поликлинике [2]. Это может повысить результативность исследований рака. Бурный прогресс [17] приведёт к появлению более совершенных методов переоценки биологических образцов, накопленных в биобанках, что улучшит понимание подходов к индивидуализации лечения, создаст опорные точки для поиска новых лекарств [18]. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Д. А. Андреев

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: andreevda@zdrav.mos.ru

А. А. Завьялов

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»; ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А. И. Бурназяна»

Список литературы

Статистика