Полный текст

Введение Несмотря на то, что COVID-19 в первую очередь является заболеванием, ведущую роль в клинических проявлениях которого играет респираторная дисфункция, поражение других систем организма также имеет существенное влияние на состояние пациента. Как известно, основными патофизиологическими механизмами при COVID-19 являются цитокиновый шторм, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и эндотелиальная дисфункция, приводящие к тяжелому повреждению легочной ткани и сосудов [1]. Контроль эффекта при лечении COVID-19 осуществляется по уровню маркеров воспаления, показателей коагулограммы, состоянию легких. Однако, наряду с дыхательной системой, одной из наиболее страдающих систем организма является нервная система. Самыми частыми неврологическими проявлениями COVID-19 считаются головная боль, миалгия, аносмия, агейзия (нарушение вкуса), а также такие синдромы, как энцефалопатия, инсульт и кома [2-5]. Коронавирусная инфекция, даже перенесенная в легкой или бессимптомной форме, может оставлять длительные неблагоприятные последствия в клетках, тканях и органах. Это объясняется системным повреждением эндотелия капилляров, диссеминированными микротромбозами с последующим возникновением очагов аутоиммунного воспаления, особенно в белом веществе головного мозга. Материалы и методы Крупное исследование неврологических осложнений при COVID-19 было проведено двумя независимыми группами исследователей: Глобальным Консорциумом исследований неврологических нарушений при COVID-19 (GCS-NeuroCOVID) и Регистром нейро-COVID Европейской академией неврологии (ENERGY). В исследование были включены 3 когорты пациентов: когорта GCS-NeuroCOVID (n = 3055), в которую входили госпитализированные пациенты с COVID-19 с неврологическими проявлениями и без них; неврологическая когорта GCS-NeuroCOVID COVID-19 (n = 475), в которую входили пациенты, госпитализированные с COVID-19 с подтвержденными неврологическими проявлениями; когорта ENERGY (n = 214), в которую входили пациенты с COVID-19, ранее получившие неврологическую консультацию. Среди пациентов всех когорт (n = 3743) у 3083 (82%) отмечались те или иные неврологические проявления в виде описанных пациентами симптомов или выявленных при неврологическом осмотре нарушений. Наиболее частыми неврологическими нарушениями, описанными самими пациентами, были головная боль (37%) и аносмия или агейзия (26%). Наиболее частыми нарушениями, выявленными неврологами (в неврологическом статусе или в виде синдромов) были острая энцефалопатия (49%), кома (17%), инсульт (6%), в то время как менингит или энцефалит выявлялись только у 0,5% пациентов. Наличие клинически выявленных неврологических признаков и/или синдромов сочеталось с повышенным риском смерти в больнице: скорректированное соотношение коэффициентов (aOR) = 5,99; 95% доверительный интервал (ДИ) 4,33-8,28. Наличие уже существующих неврологических расстройств (aOR = 2,23; 95% ДИ 1,80-2,75) сочеталось с повышенным риском развития неврологических признаков и/или синдромов [6]. В другом исследовании было проанализировано 5 когорт пациентов с COVID-19 (n = 2533). У 73% госпитализированных с COVID-19 пациентов отмечалась неврологическая симптоматика в виде головной боли, миалгии, нарушений сознания. Нарушения в сфере центральной нервной системы являлись в основном неспецифическими энцефалопатиями, которые составляли 13-40% всех неврологических проявлений в виде постинфекционных синдромов, включая острый демиелинизирующий энцефаломиелит (n = 13), острую некротизирующую энцефалопатию (n = 4), энцефалит Бикерстафа (n = 5), генерализованный миоклонус (n = 3), острый поперечный миелит (n = 7); другие энцефалиты, включая лимбический энцефалит (n = 9); острые цереброваскулярные заболевания, включая ишемические инсульты (1,3-4,7% пациентов с COVID-19), геморрагические инсульты (n = 17), тромбоз вен головного мозга (n = 8) и заднюю обратимую энцефалопатию (n = 5). Среди повреждений периферической нервной системы встречались синдром Гийена-Барре (n = 31), включая его варианты в виде синдрома Миллера-Фишера (n = 3), краниального полиневрита (n = 2) и лицевой диплегии (n = 2); изолированная невропатия глазодвигательного нерва вне синдрома Гийена-Барре (n = 6), миопатия критических состояний (n = 6) [7]. По данным L. Mao и соавт., неврологические осложнения отмечаются у 45,5% пациентов с COVID-19, включая головную боль, нарушение сознания и парестезию. Пациенты с тяжелым поражением более склонны к развитию неврологических симптомов, чем пациенты с легким или умеренным заболеванием. Наиболее частыми симптомами со стороны ЦНС были головокружение (19,3%) и головная боль (17,1%). Реже встречались нарушение сознания (14,8%) и гипогейзия (5,6%) [8]. В целом к осложнениям COVID-19 со стороны центральной нервной системы относят головокружение, головную боль, нарушение сознания, поперечный миелит, острую геморрагическую некротизирующую энцефалопатию, энцефалит, эпилепсию, атаксию. Со стороны периферической нервной системы осложнениями признаны гипогейзия, гипосмия, синдром Гийена-Барре, повреждение скелетных мышц [9]. К механизмам повреждения нервной ткани относят прямое инфекционное повреждение за счет транспорта возбудителей по кровеносным и нейрональным путям; воздействие за счет гипоксии, формирующейся при повреждении респираторного тракта; иммунное повреждение за счет активации воспаления, в том числе аутоантител [10]. Неврологические осложнения в острой фазе заболевания сглаживаются находящимися на первом плане общими проявлениями воспаления и дыхательными нарушениями. После окончания острой фазы заболевания на первый план выходят неврологические осложнения. Результаты и обсуждение В своей практике мы выделили несколько основных неврологических синдромов: 1. Астенический синдром, в основе которого лежат митохондриальная дисфункция и нарушения гормонального статуса, преимущественно за счет колебания уровня гормонов коры надпочечников. 2. Сосудистый синдром в виде головных болей и головокружений, в основе которого лежат эндотелиальная дисфункция и венозные нарушения. 3. Обострение хронических заболеваний нервной системы: ухудшение когнитивных и коммуникативных функций у пациентов с аутизмом, более тяжелое протекание шизофрении, рецидивирующее течение аутоиммунных неврологических заболеваний (в первую очередь рассеянного склероза), усугубление состояния пациентов с тиками, учащение эпилептических приступов у взрослых и детей, возобновление эпилептических приступов у пациентов, до этого находившихся в стабильной ремиссии, дебют эпилептических приступов. Оксидативный стресс играет большую роль в развитии тяжелого респираторного синдрома при COVID-19. При этом подчеркивается именно роль митохондриальной дисфункции в развитии оксидативного стресса при COVID-19 [11]. Поражая клетки эндотелия, коронавирус оказывает прямое повреждающее действие на митохондрии, вызывая цитокиновый шторм, массивное воспаление, которое по окончании острой фазы может привести к системной митохондриопатии (mtDNA damage response), что проявляется в клинической картине синдромом хронической усталости (миалгического энцефаломиелита). Существуют различные механизмы развития митохондриальной дисфункции на фоне COVID-19. Основным механизмом является прямое митотоксическое действие провоспалительных агентов. Другой механизм - повышение уровня ферритина, приводящее к увеличению оксидативного и клеточного стресса, сопровождаемое массивным высвобождением воспалительных медиаторов и свободных радикалов [12]. При этом страдает потребление кислорода митохондриями, что ведет к усилению окислительного повреждения, нарушению толерантности к глюкозе и распределения металлов, в том числе марганца, меди и цинка. Впоследствии снижение содержания марганца в митохондриях может привести к дисфункции митохондрий, вероятно, из-за снижения активности митохондриальной марганец-зависимой супероксиддисмутазы - фермента, который защищает митохондрии от свободных радикалов. В результате гиперферритинемия, нарушающая митохондриальный гомеостаз, переводит дыхание митохондрий из аэробного в анаэробное состояние [13]. В целом именно цитокиновый шторм, окислительный стресс и накопление внутриклеточного железа считаются основными факторами нарушения функции митохондрий при COVID-19. Дисфункция митохондрий, в свою очередь, является фактором развития эндотелиальных нарушений и коагулопатии [14]. Другим фактором астенического синдрома после перенесенного COVID-19 является дисфункция надпочечников. Появление данного состояния может быть обусловлено как дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, так и прямым ишемическим повреждением надпочечников [15]. Другим механизмом является формирование аутоантител к адренокортикотропному гормону за счет того, что вирус экспрессирует сходные с этим гормоном аминокислотные последовательности по механизму мимикрии [16]. Результатом этого становится формирование у части пациентов, перенесших COVID-19, гипокортицизма, преимущественно за счет нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [17]. Эндотелиальная дисфункция в настоящее время является доказанным фактором тяжести течения инфекции COVID-19. Гистопатологические исследования доказывают прямое вирусное поражение эндотелиальных клеток с развитием диффузного эндотелиального воспаления, микро- и макроваскулярных тромбозов как в венозном, так и в артериальном русле. Венозные тромботические явления, особенно тромбоэмболия легочной артерии, с повышенным содержанием D-димера и активацией коагуляции, весьма распространены у пациентов с COVID-19. Дополнительным фактором повреждения является провоспалительный цитокиновый шторм с увеличением уровня интерлейкина-6, рецептора интерлейкина-2, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), вызывающих эндотелиальную дисфункцию и привлечение лейкоцитов в микрососуды. Разумеется, повреждение сосудов в результате эндотелиита, вызванного COVID-19, оказывает влияние на развитие сосудистых нарушений после окончания острого периода заболевания [18]. Другим немаловажным маркером эндотелиальной дисфункции, даже при отсутствии ярких клинических проявлений, является повышение уровня асимметричного диметиларгинина [19]. Усугубляют данные процессы явления венозной дисфункции как результат внутрисосудистого воспаления с развитием венозных микротромбозов. Результатом данных нарушений является формирование венозного застоя в полости черепа, способствующее появлению сосудистой симптоматики в виде головных болей и головокружения. Цереброваскулярный синдром - часто встречающееся осложнение COVID-19. Из 36,4% пациентов с COVID-19, имевших неврологические проявления, у 16,8% отмечалось головокружение, у 13,1% - головная боль [8]. К механизмам появления головной боли при COVID-19 относят влияние экзогенных и эндогенных пирогенов, непосредственное воздействие вируса, активацию иммуновоспалительных медиаторов (цитокинов, глутамата, циклооксигеназы-2, простагландинов Е2, оксида азота, активных форм кислорода). Другим механизмом головной боли при коронавирусных инфекциях является воздействие провоспалительных цитокинов, вызывающих нейрональное повреждение, сходное с демиелинизацией [20]. Вторичным эффектом системного воспаления при COVID-19 служит увеличение уровня других воспалительных маркеров, таких как кальцитонин-ген-связанный пептид, играющий роль в развитии головной боли, в частности, мигрени [21]. У ряда пациентов с мигренью головная боль даже может быть первым признаком заболевания СOVID-19 и иметь длительный непрекращающийся характер [22]. На наш взгляд, в основе этиологии обострения хронических сосудистых заболеваний лежит аутоиммунный компонент, что подтверждается случаями постковидного дебюта или обострения аутоиммунных заболеваний. В частности, M. A. Saad и соавт. в своем анализе аутоиммунных осложнений описывают случаи развития после COVID-19 тиреоидита, болезни Кавасаки, антифосфолипидного синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Гийена-Барре [23]. Данные нарушения обусловлены увеличением уровня провоспалительных цитокинов (IL-1, -2, -6, -8, -10, -17, -18, CXCL10, CCL2), наличием аутоантител (волчаночный антикоагулянт, холодовые агглютинины; антинуклеарные, анти-Ro/SSA, анти-Caspr2, анти-GD1b и анти-MOG антитела), молекулярной мимикрией [24]. Именно активация провоспалительных и аутоиммунных процессов является причиной ухудшения течения заболеваний, в основе которых лежат процессы нейровоспаления: аутизма, шизофрении, рассеянного склероза [25-27]. Выделяют несколько причин эпилепсии на фоне COVID-19. Основным фактором является нейровоспаление, вызванное цитокиновым штормом. Вирус, попадая в ЦНС, вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-6, -1β), оксида азота, простагландина Е2, свободных радикалов, вызывающих хроническое воспаление, нейрональное гипервозбуждение и клеточную смерть. Провоспалительные цитокины способствуют апоптозу и нейрональному некрозу, особенно в гиппокампальной извилине. Помимо этого они вызывают увеличение уровня глутамата и снижение уровня ГАМК в церебральной коре и гиппокампе, что способствует эпилептогенезу [28]. Провоспалительные цитокины играют важную роль в развитии эпилепсии. Так, IL-1β может вызывать приступы за счет увеличения количества GluN2B-субъединиц NMDA-рецепторов постсинаптической щели. ФНО-α увеличивает высвобождение глутамата из глии, стимулирая AMPA-рецепторы, что способствует избыточной адсорбции кальция, вызывая нейрональную эксайтотоксичность. Более того, ФНО-α усиливает нейрональное возбуждение за счет увеличения количества глутаматных рецепторов и снижения количества ГАМК-рецепторов [29]. Вирус, вызывающий COVID-19, также способствует активации астроцитов и микроглии, приводя к высвобождению IL-6, который нарушает нейрогенез в гиппокампе, усугубляя течение эпилепсии [30]. Другим фактором, способствующим развитию эпилепсии, является нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Инфекция COVID-19 способствует нарушению прочности связей эндотелиальных клеток ГЭБ, приводя к нарушению мозгового гомеостаза, в том числе из-за миграции клеток крови и альбумина, и к разрушению осмотического баланса. За счет этого и усиленной миграции провоспалительных цитокинов через нарушенный ГЭБ осуществляется дополнительная провокация эпилептических приступов [31]. Гиперкоагуляция и, как следствие, развитие микроинсультов также следует рассматривать как факторы развития эпилепсии на фоне инфекции COVID-19. Острая ишемия способствует развитию ранних эпилептических приступов за счет увеличения уровня внеклеточного глутамата и повреждения ГЭБ, через который происходит миграция провоспалительных цитокинов [32]. К механизмам развития поздних эпилептических приступов относят глиоз, хроническое воспаление, нарушенный нейрогенез и синаптогенез, потерю синаптической пластичности [33]. В настоящее время отсутствуют единые подходы или протоколы лечения постковидных осложнений. Мы предлагаем следующие направления лечения пациентов, перенесших COVID-19: •митохондриальная терапия; •детоксицирующая терапия; •коррекция гормонального статуса; •назначение вазоактивных препаратов; •симптоматическое лечение. С учетом того, что в основе астенического синдрома и явления обострений хронических заболеваний лежит митохондриальная дисфункция, целесообразно включение в терапию мер, направленных на нормализацию функции митохондрий. Медикаментозная митохондриальная терапия постковидных осложнений, на наш взгляд, должна включать в себя препараты L-карнитина, коэнзима Q, витаминотерапию (витамины группы С и B). В рамках митохондриальной терапии мы считаем обоснованным применение интервальной гипоксии-гиперокситерапии, во время которой проводится последовательная смена дыхания воздушной смесью, обедненной и обогащенной кислородом. Гипоксическая смесь содержит 9-15% кислорода (в-зависимости от интенсивности тренировки). Гипероксическая смесь содержит 30% кислорода. За период тренировки осуществляется 4-5 циклов смены гипоксии и гипероксии. Общая длительность процедуры 40-50 мин. Рекомендуется применение не менее 15-20 процедур для достижения эффекта. Процедура интервально гипокси-гиперокситерапии позволяет сформировать пул «здоровых митохондрий», близких по качеству наиболее эффективным, минимально поврежденным копиям мтДНК [34]. Методику интервальной гипокси-гиперокситерапии мы рекомендуем сочетать с методом гипербарической оксигенации (ГБО). Данная методика показала свою эффективность при лечении COVID-19 в острой фазе [35]. При неврологических осложнениях после COVID-19 ГБО усиливает процессы окислительного фосфорилирования путем насыщения тканей кислородом и активации функции митохондрий. В рамках детоксицирующей терапии мы рекомендуем применение препаратов глутатиона и N-ацетилцистеина, являющихся естественными метаболитами организма, принимающими участие в процессах естественной детоксикации за счет связывания токсических продуктов, а также обладающими антиоксидантным и иммуностимулирующим действием. При тяжелых осложнениях COVID-19 возможно применение данных препаратов в инъекционной форме [36]. Коррекция гормонального статуса у пациентов, перенесших COVID-19, является необходимой в силу того, что данные нарушения лежат в основе развития астенического синдрома и оказывают влияние на развитие синдрома сосудистых нарушений. В-первую очередь требуется коррекция нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и функции щитовидной железы. Следующим направлением терапии целесообразно рассматривать вазоактивную терапию, направленную не только на нормализацию агрегации и коагуляции, но и на нормализацию тонуса вен и устранение артериальной дистонии. Мы отдаем предпочтение препаратам группы рутинов, способствующим нормализации тонуса вен, в комбинации с винпоцетином. В зависимости от выраженности того или иного симптома также требуется проведение и симптоматической терапии: анальгетической, противоэпилептической, противопаркинсонической, нормализация сна. Применение мелатонина, помимо эффекта нормализации сна, также обоснованно при COVID-19 в силу полимодального действия данного гормона. Так, мелатонин обладает противовоспалительным действием за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов ФНО-α, IL-1β, -6 и -8, а также повышения уровня противовоспалительного цитокина IL-10 [37]. Антиоксидантный эффект мелатонина сочетается с его противовоспалительным действием за счет активации антиоксидантных ферментов (например, супероксиддисмутазы), подавления прооксидантных ферментов (например, синтазы оксида азота) и поглощения свободных радикалов [38]. Заключение В зависимости от характера осложнений после COVID-19 требуется регулярное наблюдение пациента профильными специалистами: эндокринологом, неврологом, ревматологом, гематологом. Таким образом, на основании полученного клинического опыта нами выявлены основные синдромы, усложняющие реабилитацию после COVID-19, и предложен базовый протокол реабилитации. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

С. В. Приказчиков

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

В. О. Генералов

Центр диагностики и лечения эпилепсии «Планета Мед»

Т. Р. Садыков

Центр диагностики и лечения эпилепсии «Планета Мед»

Email: veeg.russia@gmail.com

Л. А. Мамедов

Центр диагностики и лечения эпилепсии «Планета Мед»

Список литературы

Статистика