Full Text

Введение Несмотря на то, что COVID-19 в первую очередь является заболеванием, ведущую роль в клинических проявлениях которого играет респираторная дисфункция, поражение других систем организма также имеет существенное влияние на состояние пациента. Как известно, основными патофизиологическими механизмами при COVID-19 являются цитокиновый шторм, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и эндотелиальная дисфункция, приводящие к тяжелому повреждению легочной ткани и сосудов [1]. Контроль эффекта при лечении COVID-19 осуществляется по уровню маркеров воспаления, показателей коагулограммы, состоянию легких. Однако, наряду с дыхательной системой, одной из наиболее страдающих систем организма является нервная система. Самыми частыми неврологическими проявлениями COVID-19 считаются головная боль, миалгия, аносмия, агейзия (нарушение вкуса), а также такие синдромы, как энцефалопатия, инсульт и кома [2-5]. Коронавирусная инфекция, даже перенесенная в легкой или бессимптомной форме, может оставлять длительные неблагоприятные последствия в клетках, тканях и органах. Это объясняется системным повреждением эндотелия капилляров, диссеминированными микротромбозами с последующим возникновением очагов аутоиммунного воспаления, особенно в белом веществе головного мозга. Материалы и методы Крупное исследование неврологических осложнений при COVID-19 было проведено двумя независимыми группами исследователей: Глобальным Консорциумом исследований неврологических нарушений при COVID-19 (GCS-NeuroCOVID) и Регистром нейро-COVID Европейской академией неврологии (ENERGY). В исследование были включены 3 когорты пациентов: когорта GCS-NeuroCOVID (n = 3055), в которую входили госпитализированные пациенты с COVID-19 с неврологическими проявлениями и без них; неврологическая когорта GCS-NeuroCOVID COVID-19 (n = 475), в которую входили пациенты, госпитализированные с COVID-19 с подтвержденными неврологическими проявлениями; когорта ENERGY (n = 214), в которую входили пациенты с COVID-19, ранее получившие неврологическую консультацию. Среди пациентов всех когорт (n = 3743) у 3083 (82%) отмечались те или иные неврологические проявления в виде описанных пациентами симптомов или выявленных при неврологическом осмотре нарушений. Наиболее частыми неврологическими нарушениями, описанными самими пациентами, были головная боль (37%) и аносмия или агейзия (26%). Наиболее частыми нарушениями, выявленными неврологами (в неврологическом статусе или в виде синдромов) были острая энцефалопатия (49%), кома (17%), инсульт (6%), в то время как менингит или энцефалит выявлялись только у 0,5% пациентов. Наличие клинически выявленных неврологических признаков и/или синдромов сочеталось с повышенным риском смерти в больнице: скорректированное соотношение коэффициентов (aOR) = 5,99; 95% доверительный интервал (ДИ) 4,33-8,28. Наличие уже существующих неврологических расстройств (aOR = 2,23; 95% ДИ 1,80-2,75) сочеталось с повышенным риском развития неврологических признаков и/или синдромов [6]. В другом исследовании было проанализировано 5 когорт пациентов с COVID-19 (n = 2533). У 73% госпитализированных с COVID-19 пациентов отмечалась неврологическая симптоматика в виде головной боли, миалгии, нарушений сознания. Нарушения в сфере центральной нервной системы являлись в основном неспецифическими энцефалопатиями, которые составляли 13-40% всех неврологических проявлений в виде постинфекционных синдромов, включая острый демиелинизирующий энцефаломиелит (n = 13), острую некротизирующую энцефалопатию (n = 4), энцефалит Бикерстафа (n = 5), генерализованный миоклонус (n = 3), острый поперечный миелит (n = 7); другие энцефалиты, включая лимбический энцефалит (n = 9); острые цереброваскулярные заболевания, включая ишемические инсульты (1,3-4,7% пациентов с COVID-19), геморрагические инсульты (n = 17), тромбоз вен головного мозга (n = 8) и заднюю обратимую энцефалопатию (n = 5). Среди повреждений периферической нервной системы встречались синдром Гийена-Барре (n = 31), включая его варианты в виде синдрома Миллера-Фишера (n = 3), краниального полиневрита (n = 2) и лицевой диплегии (n = 2); изолированная невропатия глазодвигательного нерва вне синдрома Гийена-Барре (n = 6), миопатия критических состояний (n = 6) [7]. По данным L. Mao и соавт., неврологические осложнения отмечаются у 45,5% пациентов с COVID-19, включая головную боль, нарушение сознания и парестезию. Пациенты с тяжелым поражением более склонны к развитию неврологических симптомов, чем пациенты с легким или умеренным заболеванием. Наиболее частыми симптомами со стороны ЦНС были головокружение (19,3%) и головная боль (17,1%). Реже встречались нарушение сознания (14,8%) и гипогейзия (5,6%) [8]. В целом к осложнениям COVID-19 со стороны центральной нервной системы относят головокружение, головную боль, нарушение сознания, поперечный миелит, острую геморрагическую некротизирующую энцефалопатию, энцефалит, эпилепсию, атаксию. Со стороны периферической нервной системы осложнениями признаны гипогейзия, гипосмия, синдром Гийена-Барре, повреждение скелетных мышц [9]. К механизмам повреждения нервной ткани относят прямое инфекционное повреждение за счет транспорта возбудителей по кровеносным и нейрональным путям; воздействие за счет гипоксии, формирующейся при повреждении респираторного тракта; иммунное повреждение за счет активации воспаления, в том числе аутоантител [10]. Неврологические осложнения в острой фазе заболевания сглаживаются находящимися на первом плане общими проявлениями воспаления и дыхательными нарушениями. После окончания острой фазы заболевания на первый план выходят неврологические осложнения. Результаты и обсуждение В своей практике мы выделили несколько основных неврологических синдромов: 1. Астенический синдром, в основе которого лежат митохондриальная дисфункция и нарушения гормонального статуса, преимущественно за счет колебания уровня гормонов коры надпочечников. 2. Сосудистый синдром в виде головных болей и головокружений, в основе которого лежат эндотелиальная дисфункция и венозные нарушения. 3. Обострение хронических заболеваний нервной системы: ухудшение когнитивных и коммуникативных функций у пациентов с аутизмом, более тяжелое протекание шизофрении, рецидивирующее течение аутоиммунных неврологических заболеваний (в первую очередь рассеянного склероза), усугубление состояния пациентов с тиками, учащение эпилептических приступов у взрослых и детей, возобновление эпилептических приступов у пациентов, до этого находившихся в стабильной ремиссии, дебют эпилептических приступов. Оксидативный стресс играет большую роль в развитии тяжелого респираторного синдрома при COVID-19. При этом подчеркивается именно роль митохондриальной дисфункции в развитии оксидативного стресса при COVID-19 [11]. Поражая клетки эндотелия, коронавирус оказывает прямое повреждающее действие на митохондрии, вызывая цитокиновый шторм, массивное воспаление, которое по окончании острой фазы может привести к системной митохондриопатии (mtDNA damage response), что проявляется в клинической картине синдромом хронической усталости (миалгического энцефаломиелита). Существуют различные механизмы развития митохондриальной дисфункции на фоне COVID-19. Основным механизмом является прямое митотоксическое действие провоспалительных агентов. Другой механизм - повышение уровня ферритина, приводящее к увеличению оксидативного и клеточного стресса, сопровождаемое массивным высвобождением воспалительных медиаторов и свободных радикалов [12]. При этом страдает потребление кислорода митохондриями, что ведет к усилению окислительного повреждения, нарушению толерантности к глюкозе и распределения металлов, в том числе марганца, меди и цинка. Впоследствии снижение содержания марганца в митохондриях может привести к дисфункции митохондрий, вероятно, из-за снижения активности митохондриальной марганец-зависимой супероксиддисмутазы - фермента, который защищает митохондрии от свободных радикалов. В результате гиперферритинемия, нарушающая митохондриальный гомеостаз, переводит дыхание митохондрий из аэробного в анаэробное состояние [13]. В целом именно цитокиновый шторм, окислительный стресс и накопление внутриклеточного железа считаются основными факторами нарушения функции митохондрий при COVID-19. Дисфункция митохондрий, в свою очередь, является фактором развития эндотелиальных нарушений и коагулопатии [14]. Другим фактором астенического синдрома после перенесенного COVID-19 является дисфункция надпочечников. Появление данного состояния может быть обусловлено как дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, так и прямым ишемическим повреждением надпочечников [15]. Другим механизмом является формирование аутоантител к адренокортикотропному гормону за счет того, что вирус экспрессирует сходные с этим гормоном аминокислотные последовательности по механизму мимикрии [16]. Результатом этого становится формирование у части пациентов, перенесших COVID-19, гипокортицизма, преимущественно за счет нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [17]. Эндотелиальная дисфункция в настоящее время является доказанным фактором тяжести течения инфекции COVID-19. Гистопатологические исследования доказывают прямое вирусное поражение эндотелиальных клеток с развитием диффузного эндотелиального воспаления, микро- и макроваскулярных тромбозов как в венозном, так и в артериальном русле. Венозные тромботические явления, особенно тромбоэмболия легочной артерии, с повышенным содержанием D-димера и активацией коагуляции, весьма распространены у пациентов с COVID-19. Дополнительным фактором повреждения является провоспалительный цитокиновый шторм с увеличением уровня интерлейкина-6, рецептора интерлейкина-2, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), вызывающих эндотелиальную дисфункцию и привлечение лейкоцитов в микрососуды. Разумеется, повреждение сосудов в результате эндотелиита, вызванного COVID-19, оказывает влияние на развитие сосудистых нарушений после окончания острого периода заболевания [18]. Другим немаловажным маркером эндотелиальной дисфункции, даже при отсутствии ярких клинических проявлений, является повышение уровня асимметричного диметиларгинина [19]. Усугубляют данные процессы явления венозной дисфункции как результат внутрисосудистого воспаления с развитием венозных микротромбозов. Результатом данных нарушений является формирование венозного застоя в полости черепа, способствующее появлению сосудистой симптоматики в виде головных болей и головокружения. Цереброваскулярный синдром - часто встречающееся осложнение COVID-19. Из 36,4% пациентов с COVID-19, имевших неврологические проявления, у 16,8% отмечалось головокружение, у 13,1% - головная боль [8]. К механизмам появления головной боли при COVID-19 относят влияние экзогенных и эндогенных пирогенов, непосредственное воздействие вируса, активацию иммуновоспалительных медиаторов (цитокинов, глутамата, циклооксигеназы-2, простагландинов Е2, оксида азота, активных форм кислорода). Другим механизмом головной боли при коронавирусных инфекциях является воздействие провоспалительных цитокинов, вызывающих нейрональное повреждение, сходное с демиелинизацией [20]. Вторичным эффектом системного воспаления при COVID-19 служит увеличение уровня других воспалительных маркеров, таких как кальцитонин-ген-связанный пептид, играющий роль в развитии головной боли, в частности, мигрени [21]. У ряда пациентов с мигренью головная боль даже может быть первым признаком заболевания СOVID-19 и иметь длительный непрекращающийся характер [22]. На наш взгляд, в основе этиологии обострения хронических сосудистых заболеваний лежит аутоиммунный компонент, что подтверждается случаями постковидного дебюта или обострения аутоиммунных заболеваний. В частности, M. A. Saad и соавт. в своем анализе аутоиммунных осложнений описывают случаи развития после COVID-19 тиреоидита, болезни Кавасаки, антифосфолипидного синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Гийена-Барре [23]. Данные нарушения обусловлены увеличением уровня провоспалительных цитокинов (IL-1, -2, -6, -8, -10, -17, -18, CXCL10, CCL2), наличием аутоантител (волчаночный антикоагулянт, холодовые агглютинины; антинуклеарные, анти-Ro/SSA, анти-Caspr2, анти-GD1b и анти-MOG антитела), молекулярной мимикрией [24]. Именно активация провоспалительных и аутоиммунных процессов является причиной ухудшения течения заболеваний, в основе которых лежат процессы нейровоспаления: аутизма, шизофрении, рассеянного склероза [25-27]. Выделяют несколько причин эпилепсии на фоне COVID-19. Основным фактором является нейровоспаление, вызванное цитокиновым штормом. Вирус, попадая в ЦНС, вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-6, -1β), оксида азота, простагландина Е2, свободных радикалов, вызывающих хроническое воспаление, нейрональное гипервозбуждение и клеточную смерть. Провоспалительные цитокины способствуют апоптозу и нейрональному некрозу, особенно в гиппокампальной извилине. Помимо этого они вызывают увеличение уровня глутамата и снижение уровня ГАМК в церебральной коре и гиппокампе, что способствует эпилептогенезу [28]. Провоспалительные цитокины играют важную роль в развитии эпилепсии. Так, IL-1β может вызывать приступы за счет увеличения количества GluN2B-субъединиц NMDA-рецепторов постсинаптической щели. ФНО-α увеличивает высвобождение глутамата из глии, стимулирая AMPA-рецепторы, что способствует избыточной адсорбции кальция, вызывая нейрональную эксайтотоксичность. Более того, ФНО-α усиливает нейрональное возбуждение за счет увеличения количества глутаматных рецепторов и снижения количества ГАМК-рецепторов [29]. Вирус, вызывающий COVID-19, также способствует активации астроцитов и микроглии, приводя к высвобождению IL-6, который нарушает нейрогенез в гиппокампе, усугубляя течение эпилепсии [30]. Другим фактором, способствующим развитию эпилепсии, является нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Инфекция COVID-19 способствует нарушению прочности связей эндотелиальных клеток ГЭБ, приводя к нарушению мозгового гомеостаза, в том числе из-за миграции клеток крови и альбумина, и к разрушению осмотического баланса. За счет этого и усиленной миграции провоспалительных цитокинов через нарушенный ГЭБ осуществляется дополнительная провокация эпилептических приступов [31]. Гиперкоагуляция и, как следствие, развитие микроинсультов также следует рассматривать как факторы развития эпилепсии на фоне инфекции COVID-19. Острая ишемия способствует развитию ранних эпилептических приступов за счет увеличения уровня внеклеточного глутамата и повреждения ГЭБ, через который происходит миграция провоспалительных цитокинов [32]. К механизмам развития поздних эпилептических приступов относят глиоз, хроническое воспаление, нарушенный нейрогенез и синаптогенез, потерю синаптической пластичности [33]. В настоящее время отсутствуют единые подходы или протоколы лечения постковидных осложнений. Мы предлагаем следующие направления лечения пациентов, перенесших COVID-19: •митохондриальная терапия; •детоксицирующая терапия; •коррекция гормонального статуса; •назначение вазоактивных препаратов; •симптоматическое лечение. С учетом того, что в основе астенического синдрома и явления обострений хронических заболеваний лежит митохондриальная дисфункция, целесообразно включение в терапию мер, направленных на нормализацию функции митохондрий. Медикаментозная митохондриальная терапия постковидных осложнений, на наш взгляд, должна включать в себя препараты L-карнитина, коэнзима Q, витаминотерапию (витамины группы С и B). В рамках митохондриальной терапии мы считаем обоснованным применение интервальной гипоксии-гиперокситерапии, во время которой проводится последовательная смена дыхания воздушной смесью, обедненной и обогащенной кислородом. Гипоксическая смесь содержит 9-15% кислорода (в-зависимости от интенсивности тренировки). Гипероксическая смесь содержит 30% кислорода. За период тренировки осуществляется 4-5 циклов смены гипоксии и гипероксии. Общая длительность процедуры 40-50 мин. Рекомендуется применение не менее 15-20 процедур для достижения эффекта. Процедура интервально гипокси-гиперокситерапии позволяет сформировать пул «здоровых митохондрий», близких по качеству наиболее эффективным, минимально поврежденным копиям мтДНК [34]. Методику интервальной гипокси-гиперокситерапии мы рекомендуем сочетать с методом гипербарической оксигенации (ГБО). Данная методика показала свою эффективность при лечении COVID-19 в острой фазе [35]. При неврологических осложнениях после COVID-19 ГБО усиливает процессы окислительного фосфорилирования путем насыщения тканей кислородом и активации функции митохондрий. В рамках детоксицирующей терапии мы рекомендуем применение препаратов глутатиона и N-ацетилцистеина, являющихся естественными метаболитами организма, принимающими участие в процессах естественной детоксикации за счет связывания токсических продуктов, а также обладающими антиоксидантным и иммуностимулирующим действием. При тяжелых осложнениях COVID-19 возможно применение данных препаратов в инъекционной форме [36]. Коррекция гормонального статуса у пациентов, перенесших COVID-19, является необходимой в силу того, что данные нарушения лежат в основе развития астенического синдрома и оказывают влияние на развитие синдрома сосудистых нарушений. В-первую очередь требуется коррекция нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и функции щитовидной железы. Следующим направлением терапии целесообразно рассматривать вазоактивную терапию, направленную не только на нормализацию агрегации и коагуляции, но и на нормализацию тонуса вен и устранение артериальной дистонии. Мы отдаем предпочтение препаратам группы рутинов, способствующим нормализации тонуса вен, в комбинации с винпоцетином. В зависимости от выраженности того или иного симптома также требуется проведение и симптоматической терапии: анальгетической, противоэпилептической, противопаркинсонической, нормализация сна. Применение мелатонина, помимо эффекта нормализации сна, также обоснованно при COVID-19 в силу полимодального действия данного гормона. Так, мелатонин обладает противовоспалительным действием за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов ФНО-α, IL-1β, -6 и -8, а также повышения уровня противовоспалительного цитокина IL-10 [37]. Антиоксидантный эффект мелатонина сочетается с его противовоспалительным действием за счет активации антиоксидантных ферментов (например, супероксиддисмутазы), подавления прооксидантных ферментов (например, синтазы оксида азота) и поглощения свободных радикалов [38]. Заключение В зависимости от характера осложнений после COVID-19 требуется регулярное наблюдение пациента профильными специалистами: эндокринологом, неврологом, ревматологом, гематологом. Таким образом, на основании полученного клинического опыта нами выявлены основные синдромы, усложняющие реабилитацию после COVID-19, и предложен базовый протокол реабилитации. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S. V. Prikazchikov

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department

V. O. Generalov

Center of diagnostics and treatment for epilepsy «PlanetaMed»

T. R. Sadykov

Center of diagnostics and treatment for epilepsy «PlanetaMed»

Email: veeg.russia@gmail.com

L. A. Mamedov

Center of diagnostics and treatment for epilepsy «PlanetaMed»

References

Statistics