Full Text

Актуальность проблемы В декабре 2019 г. в Китае появились первые случаи заражения новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). В начале 2020 г. Всемирная организация здравоохранения назвала новый вирус SARS-CoV-2, т. к. он имеет схожие характеристики с SARS (SARS-CoVs) [1]. В 2012 г. похожий вирус (MERS-CoV) вызвал эпидемию в регионах Ближнего Востока. С 2012 по 2018 г. им заразилось около 2200 человек, при этом смертность составила 36% [2]. В настоящее время продолжающаяся пандемия является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Псориаз - распространенное системное иммуноопосредованное хроническое воспалительное заболевание кожи, часто ассоциированное с поражением суставов (псориатический артрит) и коморбидной патологией (сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника, депрессия, увеит и т. д.) [3]. За последние 20 лет расширилось понимание роли иммунной системы в патогенезе псориаза. Основным регуляторным цитокином считается интерлейкин (ИЛ) -23, эффекторными цитокинами, играющими важную роль в патогенезе псориаза, являются фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), ИЛ-17 [4]. Данные цитокины являются таргетной мишенью для генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ, ГИБП-препараты). В России для лечения бляшечного (вульгарного) псориаза зарегистрированы 4 класса ГИБП: ингибиторы ФНО-α, ингибиторы ИЛ-17, ингибитор ИЛ-12/23, ингибитор ИЛ-23. Данные препараты обладают эффективностью и безопасностью, превосходящими стандартную противовоспалительную терапию. Однако существует некоторая «озабоченность» по поводу того, что иммуносупрессивное действие ГИБП может быть фактором повышенного риска заражения SARS-CoV-2 у пациентов с псориазом [5]. Обсуждаются вопросы возможности применения ГИБТ в условиях риска заражения COVID-19, а также вакцинации пациентов с псориазом [6]. В данном обзоре мы обобщили данные, которые были накоплены за время пандемии новой коронавирусной инфекции и касаются тактики ведения пациентов с псориазом в условиях пандемии. COVID-19 и иммунологический ответ Согласно накопленной o новой инфекции SARS-CoV-2 информации у большинства пациентов наблюдается аномальное истощение Т-лимфоцитов. Считается, что новая коронавирусная инфекция не поражает Т-клетки напрямую, а активирует выброс цитокинов, что приводит к истощению иммунных клеток и неконтролируемому воспалению в организме (синдром «цитокинового шторма») [7]. По данным исследований, на смертность при COVID-19 в большей степени влияет чрезмерный воспалительный ответ, а не титр вируса [8]. В исследованиях in vitro показано, что на ранней стадии инфекции SARS-CoV в эпителиальных клетках дыхательных путей, дендритных клетках и макрофагах происходит отсроченное высвобождение цитокинов и хемокинов. Клетки секретируют низкие уровни интерферонов (ИФН) и высокие уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) и хемокинов (C-C-мотивный хемокиновый лиганд (CCL) -2, CCL3 и CCL5) [9-11]. Продукция ИФН-I или ИФН-α/β является ключевым звеном противовирусной иммунной защиты. Задержка высвобождения ИФН на ранних этапах COVID-19 препятствует адекватному противовирусному ответу организма. После этого быстро увеличивающиеся цитокины и хемокины привлекают многие воспалительные клетки, такие как нейтрофилы и моноциты, которые чрезмерно инфильтрируют легочную ткань и приводят к повреждению легких. Таким образом, дисрегуляция и/или гиперответ цитокинов и хемокинов клетками, инфицированными SARS-CoV-2, могут играть важную роль в патогенезе коронавирусной инфекции [12]. Считается, что ключевую роль в патогенезе SARS и MERS играет активация Th1, связанная с синтезом высоких уровней провоспалительных цитокинов. У-пациентов в начале заболевания повышаются уровни цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12) и хемокинов (CCL2 и CXCL10). При выздоровлении уровни данных цитокинов и хемокинов понижались, а также выявлен выраженный антительный ответ [13]. При MERS чем выше был уровень ИЛ-10, CXCL10, ИЛ-17 и ИЛ-23, тем больше были риски летального исхода [14]. Более того, при SARS-CoV-2 повышается и экспрессия генов провоспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и CXCL1, CCL20 соответственно) [15]. Было выявлено, что существует выраженная корреляция между уровнем провоспалительных цитокинов и хемокинов (сывороточные ИФН-γ, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, трансформирующий фактор роста-β, а также CCL2, CXCL10, CXCL9 и ИЛ-8) у пациентов с тяжелым SARS по сравнению с пациентами без осложнений от COVID-19, у кого не наблюдался цитокиновый шторм [16]. Летальность при COVID-19 была тем выше, чем выше концентрация ИФН-α и -γ в сыворотке. Также отмечалось усиление регуляции ИФН-стимулированных генов CXCL10 и CCL2. У пациентов с тяжелым течением был низкий уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [17]. По данным исследований, инфицирование SARS-CoV-2 индуцирует продукцию ИЛ-1β, ИФН-γ, IP10 (ИФН γ -индуцируемый белок 10) и MCP-1 (моноцитарный хемоаттрактный белок-1). Было отмечено, что чем выше концентрация цитокинов IP10, MCP-1, тем больше вероятность поступления пациента в отделение интенсивной терапии [18]. SARS-CoV-2 может также индуцировать выработку цитокинов типа Th2. Повышенные уровни ИЛ-2, ИЛ-7, GM-CSF (колониестимулирующий фактор для гранулоцитов и моноцитов), MIP1-α (макрофагальный воспалительный белок 1-α) и ФНО-α также были связаны с тяжестью заболевания у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [19]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить роль цитокинового шторма в течении новой коронавирусной инфекции. Псориаз и COVID-19 По данным последних согласительных документов считается, что пациенты с псориазом более склонны к тромбозам и сопутствующим заболеваниям, которые могут привести к худшим исходам COVID-19. Такие пациенты могут быть более восприимчивыми к инфекционным заболеваниям, что вызывает опасения, подвергаются ли они повышенному риску заражения SARS-CoV-2 и имеют ли худший прогноз [20-22] Тем не менее пациенты с псориатической болезнью имеют такие же показатели заболеваемости, что и население в целом в популяции [23]. Исследования пациентов с псориатическим артритом (ПсА) также показывают одинаковую заболеваемость COVID-19 с общей популяцией [24, 25]. Однако риск COVID-19 при аутоиммунных заболеваниях был выше, чем у контрольной группы здоровых пациентов [26]. Тяжесть COVID-19 по-прежнему в большей степени определяется такими факторами риска, как курение, мужской пол, пожилой возраст и сопутствующие заболевания. Новые исследования подтверждают, что старший возраст, мужской пол и ранее существовавшие сопутствующие заболевания также являются важными факторами неблагоприятных исходов COVID-19 и у пациентов с псориазом [27]. Влияние терапии псориаза и псориатического артрита на COVID-19 Согласно международным рекомендациям группы экспертов «National Psoriasis Foundation COVID-19 Task Force» лечение псориаза и/или ПсА существенно не изменяет риск заражения SARS-CoV-2 и не приводит к худшим прогнозам COVID-19. Поэтому пациенты, не инфицированные SARS-CoV-2, должны продолжать биологическую или другую системную терапию псориаза и/или ПсА [28]. По данным регистра из 25 стран, госпитализация с инфекцией SARS-CoV-2 чаще встречалась у пациентов, получавших небиологическую системную терапию, чем у пациентов, принимавших ГИБП (OR = 2,8; 95% ДИ 1,3-6,2) [29]. В итальянском исследовании когорты из 6501 пациентов с псориазом, принимающих ГИБП, было показано, что стандартизованное соотношение частоты госпитализаций и смертей у пациентов с псориазом по сравнению с таковыми в общей популяции составляло 0,94 (95% ДИ 0,57-1,45) и 0,42 (95% ДИ 0,07-1,38) соответственно [30]. При исследовании 12 807 пациентов на ГИБП из 33 итальянских дерматологических центров у 26 (0,25%) была подтверждена инфекция SARS-CоV-2, что было аналогично общей популяции Италии (0,31%) [31]. В другом исследовании из Испании сообщили, что в когорте из 2329 пациентов на системной терапии стандартизированные коэффициенты заболеваемости, госпитализации и летальности составляли 1,58 (95% ДИ 0,98-2,41), 1,55 (95% ДИ 0,67-3,06) и 1,38 (95% ДИ 0,03-7,66) соответственно [32]. По данным глобальной базы электронных медицинских карт, которая включает информацию примерно о 53 млн человек, отсутствуют доказательства увеличения случаев госпитализации с COVID-19 у пациентов, которые принимают ингибиторы ФНО (иФНО) (RR = 0,73; 95% ДИ 0,47-1,14), метотрексат (RR = 0,87; 95% ДИ 0,62-1,23) или комбинацию иФНО + метотрексат (RR = 0,91; 95% ДИ 0,68-1,22) в течение 1 года [33]. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, вероятно, не имеют повышенного риска развития тяжелых форм COVID-19 и риски заражения SARS-CoV-2 при терапии анти-ФНО [34]. Однако пациентам с псориазом и ПсА не рекомендовано использование системных глюкокортикостероидов, т. к. повышается риск худшего исхода COVID-19 [35]. Решение о возобновлении лечения псориаза и/или ПсА во время инфекции SARS-CoV-2 должно приниматься в индивидуальном порядке [36]. Вакцинация от SARS-CoV-2 и псориатическая болезнь В настоящее время в России используются три основных вакцины: •«Спутник V» («Гам-КОВИД-Вак»), векторная-- основу данной вакцины составляют два аденовируса, встроенные в небольшой участок генома вируса SARS-CoV-2; •«ЭпиВакКорона» - основана на синтетических аналогах участков вирусных белков, пептидах. Таким образом, в данной вакцине отсутствуют биологические носители вируса; •«КовиВак» - цельновирионная инактивированная, основанная на «убитом» коронавирусе SARS-CoV-2. Применение данных вакцин у пациентов с псориазом связано с вопросами не только эффективности. Не меньшее значение имеет иммунный ответ организма человека после введения вакцины против COVID-19 на фоне иммуносупрессивной терапии (гормоны, метотрексат, ГИБП и др.). Неизвестно, в течение какого периода времени в организме сохраняются протективные уровни антител против SARS-CoV-2 после перенесенной инфекции, какова продолжительность иммунного ответа после вакцинации от SARS-CoV-2. Известно, что пациенты с псориазом могут иметь более высокий риск респираторных заболеваний из-за системного воспаления [37]. Согласно международным согласительным документам вакцинация не противопоказана пациентам с псориатической болезнью. Однако пока отсутствуют достаточные данные о том, как лечение псориатической болезни влияет на вакцинацию. Предполагается, что предотвращение COVID-19 или уменьшение тяжести инфекции после вакцинации SARS-CoV-2 значительно перевешивают любой риск, связанный непосредственно с осложнениями вакцинации [38]. Итальянскими учеными описаны 4 клинических случая вакцинации пациентов с псориазом на ГИБП. Как утверждают авторы, вакцина на основе РНК COVID-19 безопасна и эффективна для пациентов с псориазом, принимающих ГИБП, и не вызывает обострений псориаза [39]. В исследованиях A.-Pacifico и соавт. ни одна из вакцин против COVID-19 - как на основе мРНК, так и на основе вирусных векторов - не вызывала обострения псориаза или ПсА ни у одного из 3 пациентов, получавших апремиласт [40]. По данным H. Le и соавт., дерматологам стоит больше информировать пациентов с псориазом о необходимости вакцинации [41]. Однако отсутствуют достаточные данные о безопасности новых вакцин с мРНК COVID-19. Поэтому в настоящее время активно изучается воздействие вакцин SARS-CoV-2 на пациентов с псориатической болезнью. Сообщалось о случаях обострения псориаза после вакцинации. P. K. Krajewski и соавт. описывают клинический случай обострения псориаза после длительной ремиссии у пациента, который получал деукравацитиниб в клинических исследованиях и вакцинированного «Pfizer-BioNTech BNT16B2b2» [42]. В другом докладе описан случай псориатической эритродермии после первой инъекции вакцины «CoronaVac» [43]. Заключение Данные литературы и собственный опыт показывают, что пациенты с псориазом имеют одинаковый риск заражения COVID-19, в то же время пациенты с коморбидной патологией относятся к группе риска тяжелого течения инфекции. Что касается применения ГИБТ, то в систематическом обзоре Р.-Amerio и соавт. о тактике терапии биологическими препаратами пациентов с псориазом в условиях COVID-19 указывается, что нет доказательств того, что иммуносупрессия является риском ухудшения состояния при COVID-19. Авторы считают, что антицитокиновая терапия (анти-ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-23) не является значимой при воспалении, связанном с COVID-19 [44]. При этом следует избегать профилактического прекращения применения биопрепаратов при лечении псориаза, чтобы уменьшить риск заболеваемости COVID-19. В исследовании М. Megna и соавт. наблюдали 168 пациентов с псориазом на дому с помощью телемедицины. Большая часть пациентов - 45% (n = 75) получали лечение ингибиторами ИЛ-17 (икэкизумаб, секукинумаб или бродалумаб), 23% (n = 38) принимали ингибиторы ФНО-α (адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб или голимумаб), 24% (n = 41) - устекинумаб, 8,4% (n = 14) - ингибиторы ИЛ-23 (гуселкумаб или ризанкизумаб). Лишь 3 пациента из 168 отметили появление температуры (до 37,5ºС) и легкого кашля без появления отдышки. Были сделаны выводы, что прекращение биологической терапии может привести к неоправданному увеличению бремени болезни и потере эффективности биологического лечения посредством образования антител к лекарственным препаратам [45]. F. Bardazzi и соавт. считают, что прекращение использования ГИБП у пациентов с псориазом повлечет дисрегуляцию воспалительных цитокинов. Данный каскад может вызвать более агрессивный ответ на SARS-CoV-2 [46]. По мнению G. Li и соавт., прекращение приема биологических препаратов приведет к запуску провоспалительных реакций, которые потенциально могут усилить цитокиновый шторм и иммунные ответы на вирус SARS-CoV-2 [47]. В отношении вакцинации пациентов с псориазом многие вопросы требуют дальнейшего изучения. Пациентам, которые не получают системную терапию, рекомендуется вакцинация. В случаях, когда больные получают системную иммуносупрессивную терапию, принимать решение о вакцинации необходимо в каждом конкретном случае. Поскольку ГИБТ, применяемая в лечении псориаза, не влияет на гуморальный иммунитет, пациенты на терапии ГИБП могут быть вакцинированы, при этом вакцинацию лучше проводить в интервалы между инъекциями ГИБП. Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L. S. Kruglova

Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of Russia

N. O. Pereverzina

Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of Russia

N. S. Rudneva

Tula State University, Tula

N. N. Kamynina

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department

O. Sh. Oynotkinova

Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department; M. V. Lomonosov Moscow State University

Email: olga-oynotkinova@yandex.ru

References

Statistics