Full Text

Введение Современная медицина отличается высокими темпами развития и постоянным появлением на рынке инновационных технологий, в том числе лекарственных препаратов (ЛП). Тем не менее до сих пор существует множество заболеваний, для которых отсутствует не только этиотропная, но и патогенетическая терапия. В настоящее время одной из наиболее активно развивающихся и перспективных медицинских технологий является генная терапия. Генная терапия представляет собой кардинально новый подход к лечению и включает в себя совокупность технологий, механизм действия которых предполагает воздействие на генетический аппарат соматических клеток с целью восстановления, подавления или модификации синтеза определенных белков, связанных с тем или иным заболеванием. Генная терапия имеет большой потенциал в лечении широкого спектра заболеваний, для которых на данный момент не существует эффективных методов лечения. В настоящее время уже в ряде стран технологии генной терапии активно внедряются в медицинскую практику. В РФ приоритетность развития генной терапии закреплена на законодательном уровне 1, однако наблюдается недостаток реального опыта разработки, производства, регистрации и практического применения данных технологий. Основными барьерами для доступа генно-терапевтических технологий являются сложность процесса регистрации, ограниченный доступ пациентов к генетическим методам диагностики, несовершенство системы оплаты медицинской помощи и системы лекарственного обеспечения. Появление на рынке первых «вестников» прорывной терапии - орфанных препаратов - повлекло за собой сложности в правоприменении Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее - ФЗ № 61) 2, так как данный закон ориентирован в первую очередь на рынок массовых препаратов и не учитывает особенностей препаратов для персонифицированной терапии редких заболеваний. Не вызывает сомнений, что дальнейшее развитие медицины будет неразрывно связано с приходом новых персонализированных технологий и потребует переформатирования всей системы здравоохранения, в том числе адаптации и дальнейшего развития нормативно-правового регулирования, совершенствования системы организации и финансирования медицинской помощи. Таким образом, представляется актуальным проведение анализа подходов к классификации, нормативно-правовому регулированию генотерапевтических технологий в РФ и зарубежных странах, а также обзора зарегистрированных в мире препаратов генной терапии in vivo с целью оценки перспектив их внедрения в практическое здравоохранение РФ. Особенности нормативно-правового регулирования генной терапии С целью анализа особенностей нормативно-правового регулирования генной терапии был проведен поиск и анализ нормативных документов и научной литературы, посвященной вопросам определения, классификации и регулирования препаратов генной терапии в нормативно-правовых документах зарубежных стран и РФ. В результате проведенного поиска были выявлены некоторые различия в законодательном позиционировании генной терапии в разных странах. При этом практически во всех рассмотренных странах препараты генной терапии включены в состав более общих понятий, в рамках которых они регулируются в системах здравоохранения. Так, в России, США и Канаде они входят в понятие «биологические препараты» [1], в то время как в Европе они относятся к технологиям «передовой терапии» (англ. advanced therapy medicinal products, ATMP) [2]. В Австралии же продукты генной терапии вместе с вакцинами объединены общим понятием генно-модифицированный препарат (англ. genetically modified organism medicines) [3]. В связи со схожестью принципов лекарственного обеспечения, а также наличием опыта применения препаратов генной терапии был проведен детальный анализ подходов к нормативно-правовому определению технологий генной терапии в странах Европы. Так, согласно регламенту (ЕС) № 1394/2007 Европейского парламента и совета от 13.11.2007 г. ЛП, основанные на генах, клетках и тканях и предназначенные для лечения заболеваний и травм, относятся к специальной категории ЛП ATMP [4]. В отношении ATMP действуют такие же регуляторные требования, как для биологических препаратов, при этом к ним предъявляются дополнительные требования, связанные с природой исходных материалов для их производства. Одним из специфических требований для данных технологий является создание и поддержание производителем системы контроля за продвижением товара с целью гарантии возможности отследить каждый индивидуальный продукт на этапах жизненного цикла: источник сырья, исходное сырье, производство, упаковку, хранение, доставку до места введения пациенту (стационар, институт, больницу частной медицинской практики). Европейское агентство по лекарственным средствам (англ. European medicine agency, EMA) [4] определяет технологии генной терапии (англ. gene therapy products) следующим образом: -содержат рекомбинантную нуклеиновую кислоту (активное вещество), используемую или вводимую людям с целью регулирования, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности; -терапевтический, профилактический или диагностический эффект напрямую связан с последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой в качестве активного вещества, или с продуктом генетической экспрессии этой последовательности; -не включают вакцины против инфекционных заболеваний. При этом, согласно директиве 2001/83/EC Европейского парламента и совета от 06.11.2001 г., препараты генной терапии делятся на два основных типа: in vivo и ex vivo. Генные препараты in vivo, содержащие рекомбинантную последовательность нуклеиновой кислоты или генетически модифицированный микроорганизм, представляют собой [5]: •готовое лекарственное средство, состоящее из последовательности нуклеиновой кислоты либо генетически модифицированного микроорганизма или вируса, содержащихся в их конечном непосредственном контейнере для предполагаемого медицинского применения; •активное вещество при этом должно состоять из последовательности нуклеиновой кислоты или генетически модифицированного микроорганизма либо вируса. Генные препараты ex vivo, содержащие генетически модифицированные клетки, согласно данной директиве, представляют собой [5]: •готовое лекарственное средство, состоящее из генетически модифицированных клеток, упакованных в конечный контейнер для предполагаемого медицинского применения; •активное вещество должно состоять из клеток, генетически модифицированных одним из продуктов, описанных в разделе выше. Таким образом, различие между генной терапией in vivo и ex vivo заключается в том, что в первом случае модификация синтеза белка (путем восстановления, встраивания или привнесения гена либо подавления активности генов) происходит непосредственно в организме пациента после введения препарата: во втором случае модификация проводится вне организма пациента - модифицируются клетки, изъятые из его организма, которые впоследствии вновь вводятся пациенту. В РФ основополагающие принципы государственного регулирования генной терапии и разработки препаратов генной терапии закреплены в Федеральном законе от 05.07.1996 № 86-ФЗ (ред. от 03.07.2016) «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности» (далее - ФЗ № 86) 3, в котором генная терапия определена как «совокупность генно-инженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека в целях лечения заболеваний». При этом, согласно Федеральному закону от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее - ФЗ № 61) 4, к биологическим препаратам относятся так называемые генотерапевтические препараты, которые в п. 7.2 ст. 4 того же закона определены как «ЛП, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности». Следует отметить, что определение генной терапии, закрепленное в ФЗ № 86, включает в себя как технологии генной терапии in vivo, так и ex vivo (согласно классификации EMA), при этом в ФЗ № 61 введено определение генотерапевтического препарата: «генотерапевтические лекарственные препараты - лекарственные препараты, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности». Исходя из представленной формулировки, генотерапевтические препараты включают в себя только технологии in vivo, так как, по аналогии с определением EMA, фармацевтической субстанцией препаратов ex vivo являются генетически модифицированные клетки, а не рекомбинантные нуклеиновые кислоты. Также можно отметить, что согласно п. 6.2 ФЗ № 61 генотерапевтические препараты относятся к биологическим препаратам. В связи с этим в дальнейшем в данном обзоре будут рассмотрены препараты генной терапии, отнесенные, согласно классификации EMA, к группе препаратов генной терапии in vivo. Зарегистрированные препараты генной терапии ps202005.4htm00015.jpg В настоящее время в мире зарегистрировано 4 препарата, имеющих статус генной терапии in vivo,- Имлиджик (англ. Imlygic), Лукстурна (англ. Luxturna), Золгензма (англ. Zolgensma) и Неоваскулген. При этом следует отметить, что два препарата (Имлиджик и Лукстурна) получили одобрение и в Европе, и в США, а один препарат (Золгензма) - только в США. Кроме того, в РФ и Украине зарегистрирован препарат Неоваскулген [6]. В Государственном реестре лекарственных средств отсутствует информация о статусе Неоваскулгена как генотерапевтического препарата (согласно ФЗ № 61), однако в отдельных законодательных актах РФ 5 и литературе он рассматривается в качестве препарата генной терапии [6, 7]. Необходимо отметить, что в Европе в 2012 г. был зарегистрирован препарат Глибера (англ. Glybera), однако в 2017 г. по экономическим причинам владелец регистрационного удостоверения принял решение не продлевать его регистрацию [6]. Тем не менее препарат далее рассматривается в настоящем обзоре, так как особенности его жизненного цикла как препарата генной терапии также представляют интерес. В табл. 1 представлена информация о ЛП, зарегистрированных в США и Европе, а также их классификация, согласно подходам EMA. Препараты генной терапии in vivo на стадии разработки В настоящее время на разных стадиях разработки находятся не менее 366 препаратов генной терапии, из которых 30 уже проходят клинически испытания III фазы, 219 - II фазы и 117 - I фазы. Большинство препаратов направлены на лечение онкологических заболеваний [7]. По некоторым оценкам, к 2022 г. будет зарегистрировано около 40 препаратов генной терапии, из которых 45% будет предназначаться для лечения онкологических заболеваний и 34% - для терапии орфанных заболеваний [8]. В качестве примеров нозологий, препараты для лечения которых проходят III фазу клинических исследований, можно привести: гемофилию А и В, атрофию зрительного нерва Лебера, хороидеремию, мукополисахаридоз типа III и IIIA, мышечную дистрофию Беккера, стенокардию, глиобластому, глиосаркому, мезотелиому, критическую ишемию конечностей, диабетическую стопу, дистрофический буллезный эпидермоз, болезнь Баттена, фенилкетонурию, болезнь Хантингтона [7, 9]. Виды и особенности действия препаратов генной терапии В настоящее время выделяют три основных вида технологий генной терапии: генное редактирование (англ. gene editing) 6, генную супрессию (англ. gene suppression) и добавление гена (англ. gene augmentation) [8]. Генное редактирование подразумевает замену дефектного гена на функционирующий или его частичную перестройку, направленную на восстановление нормальной функции гена или подавление его избыточной активности. C учетом больших размеров человеческого генома, точность редактирования обеспечивается за счет использования специфических биомолекул, которые позволяют взаимодействовать с определенными последовательностями нуклеотидов, вызывая разрыв нити ДНК с последующим «вырезанием» располагающегося рядом гена. В качестве таких молекул используются ферменты: «цинк-пальцевые» нуклеазы (англ. zinc-finger nucleases), эффекторная нуклеаза, подобная активаторам транскрипции (англ. transcription activator-like effector nucleases, TALENs), и комплекс коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами, белка Cas (англ. clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas, CRISPR/Cas). Выделяют три основные методики генного редактирования: •гомологичное восстановление «вырезанного» гена (англ. homology directed repair) - воссоздание утраченного участка на основе его копии, содержащейся в парной хромосоме, при этом результатом является восстановление нормального гена с соответствующей функцией; •вставка последовательности ДНК - если встраиваемый фрагмент ДНК является смысловым (кодирует структуру белка), то происходит гомологичное восстановление участка ДНК на основе введенной последовательности ДНК, при этом результатом является восстановление нормальной функции гена; если встраиваемый фрагмент ДНК является несмысловым (не кодирует структуру белка), то в этом случае происходит формирование мутации, вызывающей сдвиг рамки считывания (англ. frameshift mutation), что приводит к нарушению работы гена - нокдауну (англ. knockdown); •нокаут гена (встраиваемый) - «вырезание» гена из хромосомы без его последующего восстановления. На сегодняшний день на рынке отсутствуют зарегистрированные препараты на основе технологии генного редактирования, однако имеются данные о доклинических и клинических исследованиях (КИ) ряда таких препаратов [9, 10]. Другим видом генной терапии является генная супрессия, которая осуществляется путем введения в ядро специфических ингибиторов конкретных генов, приводящих к нокдауну этих генов. В отличие от описанной ранее технологии генного редактирования, ингибирующие агенты не встраиваются в саму нить ДНК. В качестве ингибиторов при этом могут быть использованы микроРНК и малые РНК. Медицинские технологии на основе генной супрессии также находятся на стадии разработки и в настоящее время не представлены на рынке [8, 11]. Последним видом технологий генной терапии является технология добавления гена, которая, в отличие от генного редактирования, подразумевает внесение в клетку дополнительного генетического материала без изменения ее исходной генетической последовательности. В случае отсутствия определенного гена или при наличии в нем мутации, приводящей к снижению или подавлению его функции, данный подход подразумевает введение в клетку функциональной копии данного гена [8]. Еще одной характеристикой препаратов генной терапии in vivo является способ доставки препарата в целевую ткань или клетку. Для того чтобы действующее вещество препарата проявило свой терапевтический эффект, он должен находиться внутри целевой клетки. Выбор способа доставки генетического материала в клетку является очень важным этапом разработки препарата генной терапии in vivo, так как от ps202005.4htm00017.jpg способа доставки зависит конструкция препарата, его эффективность и безопасность. В табл. 2 приведено описание всех существующих на данный момент типов доставки, а также их преимуществ и недостатков. В целом существует два основных типа доставки: невекторный и векторный. Последний делится на невирусный и вирусный. Препарат Неоваскулген основан на невекторном типе доставки: действующее вещество препарата (плазмидная ДНК) непосредственно вводится в организм пациента, где оно всасывается в клетки, окружающие место введения, и служит в качестве матрицы для синтеза эндотелиального фактора роста сосудов 7. Остальные зарегистрированные в настоящее время препараты генной терапии in vivo основаны на вирусных векторах. Такие препараты представляют собой модифицированные вирусы, к генетической последовательности которых присоединена терапевтическая последовательность (см. рисунок). К основным преимуществам препаратов на основе вирусов перед невирусными является возможность их системного введения, сочетающегося с селективностью к целевым клеткам, а также потенциально более продолжительный период действия. В качестве вирусного вектора могут использоваться разные вирусы, отличающиеся рядом характеристик, от которых отталкиваются при выборе вируса на этапе разработки препарата (табл. 3) [12]. ps202005.4htm00019.jpg Другой важной характеристикой препаратов генной терапии in vivo является профиль безопасности, на который влияет ряд факторов, перечисленных на рисунке: природная иммуногенность вируса, остаточная иммуногенность и иммуногенность, обусловленная капсидом/суперкапсидом вируса, факторами патогенности вируса и его остаточным генетическим материалом, а также потенциал вируса проникать и интегрироваться в хромосомы нецелевых клеток [8]. Снижение рисков, связанных с безопасностью, проводится на этапе разработки препарата (табл. 4), а также на этапе подготовки пациента к введению препарата; перед введением некоторых препаратов (Лукстурна, Золгензма, а также, до этого, Глибера) требуется проведение иммуносупрессивной терапии иммунодепрессантами или глюкокортикостероидами. Особенности проведения клинических исследований препаратов генной терапии in vivo ps202005.4htm00021.jpg Оценка эффективности и безопасности препаратов генной терапии in vivo в рамках КИ принципиально не отличается от таковых для препаратов, получаемых путем химического синтеза, или биологических препаратов (далее по тексту - обычных ЛП), однако имеет некоторые особенности, обусловленные заболеваниями, для лечения которых они показаны: тяжестью течения, малой распространенностью или узкой целевой популяцией (наличие специфической мутации), недостаточной изученностью, отсутствием эффективной терапии [15]. К упомянутым особенностям оценки эффективности и безопасности препаратов генной терапии in vivo относятся: • ps202005.4htm00023.jpg в случае ограниченности целевой популяции - недостаточная статистическая мощность исследования; •сложность формирования группы сравнения; •отсутствие валидированных критериев оценки эффективности и использование суррогатных исходов; •ограниченная длительность исследований, недостаточная для оценки всех рисков, сопутствующих данному типу терапии; •в некоторых случаях эффективность препарата очень сильно зависит от квалификации и опыта медицинского персонала, осуществляющего его введение. Все упомянутые выше особенности приводят к высокой неопределенности и неоднозначности получаемых в ходе КИ результатов [15, 16]. Подобная неопределенность в случае обычных препаратов является потенциальным препятствием для их регистрации, однако в случае препаратов генной терапии in vivo регистрирующие органы часто идут навстречу и адаптируют некоторые свои требования (подробнее в следующих разделах). Таким образом, на практике основной объем информации о препаратах генной терапии in vivo к моменту их регистрации получается в ходе КИ I-II фазы, которые часто являются одноцентровыми, несравнительными, открытыми по дизайну, и/или в них используются суррогатные критерии эффективности, и/или используются данные исторического контроля либо post-hoc анализа. При этом уровень достоверности таких исследований может быть недостаточным для процедуры регистрации обычных ЛП, в то время как для препаратов генной терапии in vivo они являются основными источниками данных [15]. Особенности производства препаратов генной терапии in vivo Отличием производства препаратов генной терапии in vivo от обычных препаратов является отсутствие необходимости в крупных производственных мощностях. Благодаря относительно небольшой численности потенциальных пациентов и непродолжительному курсу лечения (в некоторых случаях достаточно однократного введения) препараты генной терапии in vivo производятся под заказ для конкретных пациентов, а не крупными партиями (оптом), что характерно для химических и других биологических препаратов, вследствие чего отсутствует необходимость в крупнотоннажных производствах и сопутствующей индустриальной инфраструктуре, характерной для препаратов, получаемых, например, путем химического синтеза. Как правило, для производства препарата генной терапии in vivo достаточно одной лаборатории, что является более выгодным для производителей с экономической точки зрения, а также упрощает процесс стандартизации продукции в сравнении с производством на нескольких площадках. В то же время это делает более сложной и продолжительной доставку препарата до пациента (в некоторых случаях требуется транспортировка с одного континента на другой) [10-13]. Производство является одним из критически важных элементов жизненного цикла препарата генной терапии in vivo, так как характеристики этого процесса связаны со значительным набором свойств препарата: ошибки при производстве чреваты потерей эффективности, селективности, увеличением рисков инфицирования, мутагенеза. Характеристики процесса производства препаратов генной терапии in vivo играют важную роль и в процессе регистрации. Как и для всех остальных препаратов, при регистрации препаратов генной терапии in vivo необходимо, чтобы условия их производства соответствовали требованиям надлежащей производственной практики (GMP). Однако необходимо учитывать, что данные требования разрабатывались без учета особенностей производственного процесса конкретно генных препаратов, поэтому при попытке им соответствовать у производителей могут возникнуть сложности. Также важно учесть, что часть препаратов генной терапии in vivo разрабатывается и производится на базе медицинских и/или научных учреждений, а не специализированных производственных площадок, что ведет к возникновению дополнительных сложностей с соответствием требованиям GMP. Тем не менее можно отметить, что регуляторные органы некоторых стран учли эти особенности и утвердили расширенные требования GMP к производству препаратов генной терапии in vivo [17, 18]. В качестве дополнительных особенностей можно указать на сложности, возникающие при разработке спецификаций выпуска, которые должны содержать требования к качеству исходных материалов и валидированные методы оценки качества исходных и финальных продуктов [1]. Из-за природного происхождения одни и те же исходные материалы (вирусные векторы, ДНК и сопутствующие молекулы) могут иметь разные исходные характеристики (например, иммуногенность, способность достигать клетки-мишени, способность проникать внутрь клеток и т. д.), что, по сравнению с исходными материалами для синтеза химических препаратов, требует более сложных и дорогостоящих аналитических методов. Соблюдение требований по предотвращению возможных нежелательных взаимодействий между компонентами самого препарата в случае препаратов генной терапии in vivo также сложнее и дороже, чем в случае синтетических препаратов. Особенности регистрации препаратов генной терапии in vivo Процесс регистрации и требования, предъявляемые к препаратам генной терапии in vivo при регистрации, почти не отличаются от таковых для биологических препаратов. Однако практика показывает, что в некоторых аспектах органы, ответственные за регистрацию, допускают некоторые послабления в случае препаратов генной терапии in vivo, что, как упомянуто ранее, связано с особенностями КИ данных препаратов. Ниже представлены основные аспекты досье препаратов, вызвавшие затруднения при регистрации рассматриваемых препаратов. Этап подтверждения соответствия требованиям GMP. При регистрации препарата Глибера у EMA возник ряд вопросов, связанных с процессом производства, методами оценки подлинности, наличием валидированных методов контроля качества расходных материалов, а также сопоставимостью характеристик партий препарата после изменения технологических процессов. В итоге все вопросы были успешно разрешены [19]. Этап оценки рисков, связанных с безопасностью. При регистрации препарата Глибера потребовались дополнительные доказательства отсутствия репродуктивной токсичности, генотоксичности, канцерогенности и отсутствия влияния препарата на половые клетки. Как признал и сам заявитель, препарат обладает канцерогенным потенциалом, так как теоретически ему свойственен инсерционный мутагенез 8. Кроме того, он содержит посттранскрипционные элементы вируса гепатита сурка, которые увеличивают скорость синтеза белка на основе генов вектора, однако, по мнению заявителя, имеющиеся косвенные данные и отсутствие валидированных методов оценки генотоксичности и канцерогенности свидетельствуют о наличии низкого риска. EMA согласилось с заявителем и не стало настаивать на дополнительных исследованиях. Неоднозначность результатов КИ рассматриваемых препаратов приводит к тому, что органы регистрации разных стран по-разному оценивают предоставляемые материалы. Так, безопасность препарата Имлиджик была оценена Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (Food and Drug Administration, FDA) США как приемлемая, в то время как EMA оценила ее как относительно легко переносимую, в результате чего от заявителя потребовалась разработка плана по управлению рисками применения препарата. Профиль безопасности препарата Глибера был признан ЕМА допустимым лишь после разработки плана управления рисками, связанными с иммуногенностью препарата, применение которого подразумевало 3-месячную иммуносупрессивную терапию [19]. Этап оценки клинической эффективности. Как отмечалось ранее, органы, ответственные за регистрацию ЛП, вынуждены принимать решения в условиях высокой неопределенности: при отсутствии достаточного количества достоверных данных или при наличии ограниченных либо противоречивых результатов. В некоторых случаях неопределенность решалась в пользу регистрации лишь из-за отсутствия специального лечения [15]. Одним из источников неопределенности при рассмотрении заявок на регистрацию является низкое качество КИ. Так, при регистрации препаратов Имлиджик и Глибера у регистрирующих учреждений возникли вопросы, связанные с дизайном представленных исследований, однако в итоге они были успешно разрешены [19]. Из-за недостатков дизайна исследований Глиберы полученные результаты были расценены как неопределенные или смещенные (не позволяющие получить оценки истинной эффективности препаратов). В отношении препарата Имлиджик FDA и EMA вынесли разные заключения на основании одних и тех же данных. Так, FDA заключило, что результаты имеют ограниченную интерпретацию, а EMA, как и в предыдущем случае, расценило результаты как неопределенные или смещенные. В состав клинических данных Имлиджика были включены в том числе результаты ретроспективного исследования и анализа подгрупп, что не допускается для обычных препаратов. Интерпретация результатов исследований Имлиджика в Европе и США была различной, в итоге в первом случае было вынесено заключение о добавленной терапевтической ценности в определенной подгруппе пациентов, а во втором было решено отказать в регистрации из-за использования невалидированного первичного критерия эффективности и неопределенности полученного результата. Однако благодаря положительным отзывам участников испытаний, которые сообщили о наличии у препарата положительного физиологического и косметического эффекта, было решено одобрить его регистрацию, однако ограничить показания лечением лишь поверхностных и неглубоких образований меланомы. В итоге в Европе препарат был одобрен для более узкой группы пациентов, а в США было изменено показание. Весомым аргументом при принятии решения в FDA также было наличие неудовлетворенной потребности в новой терапии меланомы, в EMA этот факт также был учтен, но не имел той же значимости при принятии решения. Из-за наличия неопределенностей, сопутствующих одобрению препарата, в США от разработчика потребовалось проведение дополнительных постмаркетинговых КИ безопасности, а в Европе - КИ безопасности и эффективности, а также ведения регистра наблюдаемых нежелательных явлений (НЯ). При оценке препарата Имлиджик у EMA также возникли вопросы, касающиеся фармакокинетики. Результаты КИ препарата Глибера были расценены EMA как ограниченные, но из-за отсутствия в тот момент терапии для рассматриваемого показания препарат получил условную регистрацию в более узкой популяции пациентов с условием проведения постмаркетинговых КИ эффективности и безопасности, а также ведения регистра НЯ. Дополнительно от заявителя потребовали изменения первичного критерия эффективности. Учитывая редкость заболевания, ЕМА допустило изменение критерия эффективности, даже учитывая тот факт, что новый критерий не относится к валидированным. Дополнительные разъяснения потребовались при обосновании дозировки и схемы приема препарата. Успешно были решены и вопросы, касающиеся фармакокинетики препарата. При попытке зарегистрировать препарат Глибера в США FDA было выдвинуто требование о проведении дополнительных исследований, в связи с чем компания-заявитель отказалась от регистрации в США [15, 19]. В качестве примера негативного опыта регистрации препаратов генной терапии можно рассмотреть две попытки (2007 и 2010 гг.), предпринятые компанией - производителем препарата Cerepro 9, предназначенного для лечения злокачественной глиомы. Первоначально в число причин отказа в регистрации вошли критические недостатки в спецификации к производству препарата, неспособность заявителя подтвердить стабильность препарата, несоответствие требованиям GMP, пробелы в данных по фармакодинамике и фармакокинетике препарата, а также вопросы к клинической эффективности (использование невалидированного исхода эффективности, отсутствие преимущества в сравнении со стандартной терапией, использование данных ретроспективных исследований), безопасности препарата и недостатки в разработанной системе фармаконадзора и схеме управления рисками. При повторной подаче через 3 года заявитель смог решить лишь часть первоначальных проблем, поэтому ему вновь было отказано в регистрации. На данный момент препарат до сих пор не зарегистрирован [19]. Заключение В настоящее время в зарубежных странах уже накоплен достаточно обширный опыт обращения препаратов генной терапии in vivo, в то время как для РФ он пока остается ограниченным. Зарегистрированный на территории РФ отечественный генотерапевтический препарат Неоваскулген с технической точки зрения является более простым препаратом генной терапии in vivo, так как его производство, обращение, назначение и введение пациентам не требуют соблюдения особых сложных условий и его клиническое применение сопряжено с меньшими рисками, связанными с безопасностью. Кроме того, показание к применению препарата встречается у достаточно большего числа пациентов. Внедрение на российский рынок препаратов генной терапии in vivo, обращающихся в настоящее время на рынках зарубежных стран, может столкнуться со сложностями при проведении регистрационной экспертизы, связанными, например, с недостаточностью клинических данных, невозможностью локализации производства и необходимостью ввоза препарата, изготовленного для конкретного пациента. С учетом сложности введения некоторых препаратов генной терапии in vivo актуальным является вопрос подготовки соответствующей инфраструктуры, т. е. сертификации медицинских центров и обучения персонала. Кроме того, немаловажным остается вопрос подходов к финансированию генной терапии in vivo и процессу принятия решения об оплате конкретных генных препаратов. Так, они характеризуются очень низкой ценовой доступностью для пациентов и существенным влиянием на бюджет системы здравоохранения. Это в значительной степени повышает необходимость разработки процесса научно обоснованного принятия решений об их финансировании с учетом всех рисков и неопределенности, связанных с данной терапией. Ряд особенностей генной терапии имеет сходства с ЛП для лечения орфанных заболеваний (недостаточность клинических данных, высокая стоимость), что диктует необходимость разработки новых подходов к нормативно-правовому регулированию, к организации оценки и финансированию медицинской помощи при использовании данных технологий. Существующая сегодня практика лекарственного обеспечения орфанными ЛП, к сожалению, не позволяет масштабировать ее для генных ЛП, так как она не учитывает вышеназванных особенностей и не позволяет обеспечить их доступность для пациентов. Дальнейшее развитие медицины и приход персонализированных дорогостоящих технологий в практическое здравоохранение возможны лишь при условии внедрения новых системных подходов, в том числе инновационных моделей лекарственного обеспечения. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V. V. Omelianovsky

The Russian Academy of National Economy and Government Service under the President of the Russian Federation; The Federal State Budget Institution “The Center of Expertise and Control of Quality of Medical Care” of Minzdrav of Russia

N. Z. Musina

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The St. Petersburg State Chemical Pharmaceutical University” of Minzdrav of Russia; The Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “The I. M. Sechenov First Moscow State Medical University” of Minzdrav of Russi; The Federal State Budget Institution “The Center of Expertise and Control of Quality of Medical Care” of Minzdrav of Russia

V. A. Lemeshko

The Federal State Budget Institution “The Research Financial Institute” of the Minfin of Russia; The Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “The I. M. Sechenov First Moscow State Medical University” of Minzdrav of Russi; The Federal State Budget Institution “The Center of Expertise and Control of Quality of Medical Care” of Minzdrav of Russia

Email: lera.lemeschko@yandex.ru

F. V. Gorkavenko

The Federal State Budget Institution “The Center of Expertise and Control of Quality of Medical Care” of Minzdrav of Russia

A. A. Antonov

The Federal State Budget Institution “The Center of Expertise and Control of Quality of Medical Care” of Minzdrav of Russia

References

Statistics