Full Text

История организации в СССР массового выпуска пенициллина и промышленного производства антибиотиков в целом остается неизученной. Авторы и сегодня нередко следуют традиции после повествования о создании «советского пенициллина» совершать скачок в 1950-е годы, когда начался его стабильный выпуск [1]. Другие намечают пунктиром основные события, например начало выпуска пенициллина в 1944 г. [2], хотя, по версии Большой медицинской энциклопедии, это событие относится к 1943 г. [3]. Третьи ограничиваются обтекаемой фразой о том, что в 1940-е годы «были активизированы работы по освоению выпуска антибиотиков», а «внедрение промышленной технологии производства и создание специализированных заводов… были осуществлены значительно позже» [4]. Воссоздать хронологию событий тех лет и понять причины затяжного решения данной проблемы в СССР позволило изучение рассекреченных документов Государственного архива РФ. Налаживание выпуска пенициллина являлось насущной потребностью здравоохранения и не только. Обладание таким производством становилось для СССР фактором политическим, снижало зависимость от США, лидера в этой сфере, стать которым позволил переход на глубинный метод производства антибиотика. С момента внедрения новой технологии промышленное производство пенициллина было стандартизовано, а промышленные фирмы и научные лаборатории в результате взаимодействия быстро преодолели все технические трудности. К концу 1944 г. в США уже 21 фирма производила пенициллин. Глубинная технология при более простом методе очистки давала значительно более высокий выход более чистого пенициллина. В 1946 г. его выпуск в США составил 27 000 000 млн ок. ед. 5 [5]. Однако новая технология сразу же стала государственной тайной, что отвечало коммерческим интересам производителей и политическим интересам США, которые предоставляли пенициллин нуждавшимся странам даже безвозмездно, но в лимитированных количествах, с учетом взаимных симпатий. Попытки советской стороны выведать секреты глубинной технологии в 1944 г. не давали результатов. Подтверждение тому имеется в отчете врача О. П. Острейко (представителя Наркомздрава при Торгпредстве в США.- Е. Ш.) о посещении в июне 1944 г. фармацевтической фирмы Squibb, одной из старейших в США и одной из первых освоившей новый метод. Автор отмечал, что «что технология производства является секретом фирм и потому мы смогли получить… ответ лишь на очень немногие вопросы, поставленные нами». Свои наблюдения относительно организации производства и оборудования он изложил подробно в отчете для Наркомздрава, попросив ознакомить с ним З. В. Ермольеву и пожелав «получить от нее указания, что именно в производственном процессе нас больше всего интересует и что надо выяснить. При очередных посещениях фирм, возможно, это удалось бы сделать» 6. В то время как в США производство пенициллина шло полным ходом, в СССР к концу 1944 г. выпуск его едва преодолел границы лаборатории ВИЭМ [6]. В июле 1943 г. пенициллин прошел апробацию в клинике профессора И. Г. Руфанова, затем в ряде эвакогоспиталей, больниц, институтов. Оптимистичные результаты стимулировали к массовому выпуску препарата. В марте 1944 г. З. В. Ермольева сообщала в Наркомздрав о том, что в лаборатории ВИЭМ был налажен ежемесячный выпуск 200-300 л жидкого и очищенного пенициллина, экспериментально получен сухой пенициллин, разработан метод получения пенициллина, предназначенный для передачи на производство. В связи с этим она внесла предложение «организовать производство пенициллина в 2-месячный срок на заводе № 13 и фабрике эндокринных препаратов» 7. Стенограмма состоявшегося в конце августа 1944 г. в Наркомздраве СССР совещания по вопросу освоения выпуска пенициллина в заводских условиях свидетельствует, что к этому моменту, т. е. спустя 5 мес после внесения З. В. Ермольевой предложения, завод № 13 еще не начинал работать, завод эндокринных препаратов только налаживал производство раствора пенициллина, а «методика по сушке его так и не была передана заводу, несмотря на многократные обращения к проф. Стрелкову и Ермольевой» 8. Следует отметить, что данная разработка была весьма важной, поскольку транспортировка и хранение жидкого пенициллина создавали дополнительные проблемы. К решению задачи были подключены физики. На том же совещании проф. П. Г. Стрелков, сотрудник Института физических проблем академика П. Л. Капицы, обнадеживал: «т. Натрадзе (зам. наркома здравоохранения СССР, курировавший организацию пенициллиновой промышленности.- Е. Ш.) обратился к нам с просьбой помочь в вопросе сушки очищенного пенициллина. Мы в институте создали такую установочку, которая сейчас перенесена на завод № 13, в контакте с которым институт в настоящее время… проводит работу» 9. Тем не менее реализации этих планов помешала передача завода № 13 из ведения республиканского наркомата в союзный, о чем свидетельствует приказ Г. А. Митерева от 28 сентября 1944 г. В этом же приказе нарком установил срок окончания монтажа цеха по производству пенициллина на заводе эндокринных препаратов - 1 ноября 1944 г., определив его мощность «не менее 400 ампул жидкого пенициллина в сутки с выпуском в 4-м квартале 1944 г. 15 тыс. ампул», а также приказал «организовать в 4-м квартале 1944 г. на заводе им. Карпова производство пенициллина с выпуском до конца 1944 г. 5 тыс. ампул жидкого пенициллина» 10. Следовательно, к моменту выхода приказа на заводах выпуска антибиотика еще не было, а говорить о начале работы двух предприятий можно только применительно к самому концу 1944 г. Основным производителем в 1944 г. оставалась лаборатория ВИЭМ, суточная мощность которой составляла 800 тыс. ок. ед., в то время как мощность завода им. Карпова не превышала 250 тыс. ок. ед., а завода эндокринных препаратов - 200 тыс. ок. ед. К концу 1944 г. завод им. Карпова успел выпустить всего 2,6 млн ок. ед., эндокринный завод - 263 тыс. ок. ед. Выработка производилась на штамме Penicillium crustosum 11. Совокупная мощность этих предприятий не позволяла даже приблизительно покрыть потребности здравоохранения, поскольку один курс терапии в зависимости от заболевания требовал от 50 тыс. до 1,5 млн ок. ед. и более (при сифилисе - до 2 300 000 ок. ед.) пенициллина. Непосредственной причиной низкой производительности предприятий была отсталая технология, основанная на методе поверхностной ферментации. При выращивании спор грибка на питательной среде в открытых емкостях (матрацах) происходило взаимодействие спор с энзимами воздушных бактерий и разрушение грибка [7], что снижало выход лекарства. Но помимо дополнительных устройств для качественной аэрации помещений этот метод требовал большого количества обслуживающего персонала, обширных производственных площадей, что исключал глубинный метод [5]. Недостатки старой технологии создавали проблемы для расширения производства. Так, препятствием для открытия летом 1945 г. при заводе им. Карпова нового цеха с проектной мощностью 1,5 млрд ок. ед. в год было именно отсутствие необходимого количества рабочих 12. Поиск площадей для размещения производства также являлся делом непростым. Под него пытались приспосабливать самые разные промышленные объекты, вплоть до завода облицовочных плит в Москве 13. Но дело было не только в перечисленных трудностях. Причина коренилась глубже - в общей технологической отсталости. Проф. П. Г. Стрелков в одном из писем А. Г. Натрадзе писал: «Бродильные процессы, экстракционная технология и вакуумная технология для современной техники не представляют затруднения сами по себе, но смущают промышленников своей комбинацией. Быстрое овладение такой комбинацией требует непривычной и высокой технической культуры на заводах. Узким местом является вопрос кадров» 14. Предприятия с трудом постигали тонкости пенициллинового производства. Это отражено в рапорте З. В. Ермольевой, где она просит «считать недействительным акт передачи методики производства пенициллина… лабораторией ВИЭМ заводу № 40 (бывший завод эндокринных препаратов.- Е. Ш.) от 12.01. с.г. вследствие того, что завод не до конца усвоил методику» 15. Поскольку в предвоенные годы химико-фармацевтическая промышленность в СССР не входила в число объектов индустриализации, приоритетных с точки зрения государственного финансирования, техническое ее перевооружение не осуществлялось и оборудование для сложных биохимических процессов не выпускалось. Это ставило страну в зависимость от зарубежных поставок. Работа лаборатории ВИЭМ полностью зависела от наличия импортного оборудования, аппаратуры, расходных материалов, о чем говорят многочисленные заявки на их закупку за рубежом, подаваемые в Наркомздрав. Так, поданная в декабре 1944 г. заявка включала 19 позиций только аппаратуры, в том числе «центрифугу типа Шарплес из Филадельфии, аппарат типа Флосдорфа новейшей конструкции… электрофоретический аппарат по Тизеулису с оптической системой фирмы Adam Hilger» и многое другое, не говоря о реактивах и расходных материалах. При этом заявки удовлетворялись не сразу и даже не всегда: в приведенном рапорте З. В. Ермольева сетовала на то, что поданная ею тремя месяцами ранее заявка была оставлена без внимания 16. В той же ситуации были и все вновь созданные производства. Дело в том, что заявки от Наркомздрава проходили долгий путь согласований в инстанциях, лично председатель Совнаркома СССР давал указания Внешэкономторгу о закупке за рубежом оборудования для производства пенициллина. Удивляет и отношение к обеспечению надлежащих производственных условий для столь важной для здравоохранения лаборатории ВИЭМ. В январе 1945 г. З. В. Ермольева посылает в Наркомздрав письмо, где сообщает, что «в настоящее время производство пенициллина, а также научно-экспериментальные исследования по пенициллину полностью остановлены в связи с перебоями снабжения электроэнергией (ежедневно отключали свет на 5-10 часов)… и отсутствием амилацетата, необходимого для изготовления пенициллина». И это тогда, когда военные действия уже не могли являться этому причиной. В письме она подчеркивает важность для страны работы лаборатории, которая «до настоящего времени вынуждена заниматься производством пенициллина, т. к. заводы… выпускают его пока в весьма ограниченных количествах, до сего времени заводами выпущено около 6 млн ед. пенициллина, в то время как лаборатория ВИЭМ выпустила 500 млн ед. … прошу оказать содействие в устранении причин… тормозящих производство пенициллина в нашей лаборатории» 17. Не исключено, что снижение заинтересованности в деятельности лаборатории было связано с разработкой наркомом здравоохранения нового плана действий. Учитывая трудности организации отечественного производства антибиотика и его низкую рентабельность, Г. А. Митерев 21 марта 1945 г. направил письма заместителю председателя СНК СССР В. М. Молотову и секретарю ЦК ВКП(б) Г. М. Маленкову с новым вариантом решения проблемы. Он кратко обрисовал ситуацию с производством пенициллина в США, совершенно не сопоставимую с СССР: «Выработкой пенициллина в США в 1943 г. занимались 13, а в 1944 г. уже 21 предприятие с ежемесячной программой в 200 миллиардов оксфордских единиц, строительство которых обошлось в сумму около 20 млн долл. <…> Крупный завод мощностью 500 млрд ок. ед. в год стоимостью 1,75 млн долл. был выстроен и пущен в эксплуатацию за 4,5 месяца». Указав на скромную совокупную выработку заводов им. Карпова и № 40 (около 500 млн ок. ед. в год), Г. А. Митерев предложил следующее: «Для организации выпуска отечественного пенициллина в крупно-промышленных размерах необходимо обязать Наркомвнешторг в кратчайший срок закупить в США для Наркомздрава СССР два завода мощностью 80 млрд ок. ед. в месяц каждый». При этом следовало продолжить налаживание отечественного производства и достичь общего объема выпуска 13 млрд ок. ед. в год. Резюмируя, он просит «специальным постановлением обязать Госплан СССР выделить материалы и оборудование целевым назначением для организации производства пенициллина на заводах в Москве и Ленинграде, Наркомвнешторг закупить в течение I квартала 1946 года оборудование для двух (и тут же от руки исправлено на «одного».- Е. Ш.) заводов мощностью 80 млрд ок. ед. в месяц» 18. Исправление заявленного количества заводов в сторону уменьшения, если считать, что это сделал сам Г. А. Митерев, может говорить о его крайней неуверенности в возможности реализации его предложения или о попытке сыграть на психологии восприятия просьбы: запросить больше, чтобы не отказали в меньшем. Если же это исправление было сделано адресатом, то комментарии излишни. Однако нельзя было не увидеть в предложении Г. А. Митерева явный экономический резон. Себестоимость пенициллина в СССР из-за устаревшей технологии производства была значительно выше, чем в США: в августе 1945 г., по данным А. Г. Натрадзе, она составляла 350 руб. за 100 тыс. ок. ед., а в США - 0,6 долл. за 100 тыс. ок. ед. 19. Если учесть, что в те годы был установлен курс 5,3 рубля за доллар, то себестоимость отечественного пенициллина более чем в 100 раз превосходила себестоимость американского: 350 руб. против 3,2 руб. за 100 тыс. ок. ед. соответственно! Следовательно, единовременные большие затраты на покупку заводов могли оправдаться в последующем большой экономией средств, не говоря уже о быстром обеспечении нужд здравоохранения. Вскоре на экспертизу в Наркомздрав поступило предложение фирмы Интернациональная проектная компания (США). Заявленная стоимость проекта завода составляла 2 100 000-2 660 000 долларов, и эксперты сочли ее явно завышенной, а технологию - не самой передовой, предложив дальнейшую адаптацию проекта к сырьевым возможностям СССР 20. А пока для обеспечения гражданского здравоохранения антибиотиком был сделан следующий шаг. На заседании оперативного бюро СНК СССР 1 ноября 1945 г. был рассмотрен вопрос об обеспечении «Наркомздрава пенициллином для лечебных целей как за счет отечественного производства, так и за счет импорта» 21. Но, как известно, отечественного препарата было крайне мало, а импортный, получаемый от ЮНРРА (UNRRA) 22, направлялся в армию. Поэтому военному ведомству осторожно предложили поделиться пенициллином с гражданским здравоохранением. На это временно исполняющий должность начальника Главного военно-санитарного управления Красной Армии (ГВСУ КА) генерал-лейтенант медицинской службы М. Ратгауз в секретном донесении заместителю председателя СНК СССР А. И. Микояну от 3 ноября 1945 г. ответил, что «в течение 1945 г. нами получено 10 млрд ок. ед. импортного и 120 млн ок. ед. отечественного пенициллина, весь получаемый нами пенициллин… рассылается в лечебные учреждения Красной Армии для лечения венерических больных… Кроме того, пенициллин широко применяется в Красной Армии для лечения менингита, пневмонии и др. …выделяемое ГВСУ КА количество пенициллина не покрывает всех потребностей Красной Армии» 23. Помимо того что этот документ обнаруживает приоритетное положение венерических больных и их невероятно большое количество в армии, он примечателен еще и тем, что характеризует взаимоотношения гражданского и военного ведомств и подталкивает к дискуссии с некоторыми авторами. Известно, что работы по получению пенициллина велись и на базе НИИ эпидемиологии и гигиены Красной Армии (НИИЭГ КА), о чем упоминал Н. Н. Бурденко в «Письмах хирургам фронтов о пенициллине» (1945) [8]. И если доверять современным авторам, то в НИИЭГ «уже в 1944 году была разработана технология промышленного производства пенициллина глубинным способом, которая была сразу же передана в гражданские институты и предприятия Министерства здравоохранения и пищевой промышленности». По утверждению авторов, институтом был рекомендован для производства вовсе не ермольевский Penicillium crustosum, а новый штамм - Penicillium chrysogenum 23248, который по своей активности превосходил американский штамм-продуцент», а также была усовершенствована среда Чапека-Докса с помощью дрожжей и лактозы [9]. К сожалению, авторы полагались не на документы, а на работы советского периода, которые стремились синхронизировать события с США, а то и отстоять «приоритет». Однако нами обнаружен отчет З. В. Ермольевой об исследовании активности штаммов, проливающий свет на данную ситуацию. 6 октября 1945 г. она отвечала на запрос А. Г. Натрадзе: «Переданные нам 14 августа с.г. проф. Стрелковым штаммы № 832 и 1249 Б-21 при повторном испытании дали те же результаты, что и ранее… Испытание активности полученных новых штаммов пенициллум хризогенум № 1951-Б-25 и 23248 показали титры в среднем 20 оксфордских единиц (т. е. не выше титра, получаемого с отечественным штаммом на различных применяемых в нашей лаборатории средах)» 24. Отметим, что в этот период проф. Стрелков являлся представителем Наркомздрава при Внешторгпредстве в Вашингтоне. Напрашивается вывод о том, что заграничные штаммы - легально или нелегально - проникали в СССР, но очень сомнительно, что первооткрывателями пенициллума хризогенума № 23248 были сотрудники НИИЭГ КА. Что касается усовершенствования среды Чапека-Докса для выращивания грибка, то, по данным Г. Флори и соавт., эксперименты эти велись еще с 1932 г., а в 1941 г. среду усовершенствовали, применив дрожжевой экстракт, а также лактозу. Настоящим же прорывом было открытие стимулирующего действия кукурузного экстракта в 1941 г. [5]. Закономерны и сомнения в самостоятельной разработке коллективом НИИЭГ КА технологии глубинного брожения. Думается, что неслучайно авторский коллектив института был удостоен Сталинской премии лишь низшей (третьей) степени и с очень размытой формулировкой: «За разработку и внедрение в промышленность новых методов получения вакцин, бактериофагов и антибиотиков» (здесь подразумевается еще и стрептомицин, открытый З. Ваксманом и уже производимый за рубежом.- Е. Ш.). К тому же премия была дана им в 1948 г. за работы, проделанные в 1947 г. 25, а вовсе не в 1944 г. Несостоятельно и утверждение о моментальной передаче новой технологии гражданскому здравоохранению. В справке А. Г. Натрадзе, представленной в СНК СССР в конце 1945 г., засвидетельствовано: «Промышленное производство организовано на заводах им. Карпова, № 40 в Москве и № 1 в Ленинграде Наркомздрава СССР и на мясокомбинатах Наркоммясомолпрома в Москве и Ленинграде в небольших масштабах по методу поверхностного выращивания, разработанному лабораторией ВИЭМ Наркомздрава СССР под руководством проф. Ермольевой З. В., в отличие от глубинного метода, применяемого на предприятиях США» 26. Рапорт А. Г. Натрадзе дает представление о количестве предприятий (точнее, цехов при заводах) и об объеме их производства. Привлечение заводов Наркоммясомолпрома было связано с тем, что одним из вариантов питательной среды являлся мясопептонный бульон, производимый из отходов производства. Однако выработка и этих предприятий была очень мала. Согласно отчету, в целом «за 9 месяцев 1945 г. выработано 1170 млн окс. ед., в т. ч. на предприятиях Наркомздрава СССР - 819 млн ок. ед., на предприятиях Наркоммясомолпрома - 351 млн ок. ед.» 27. К 1 ноября 1945 г. выработка предприятий НКММП составила 582 млн ок. ед., свою лепту внес Минский мясокомбинат. При этом в конце 1945 г. в сухом виде пенициллин производился только на пенициллиновом заводе Московского мясокомбината им. Микояна 28. Особое (элитное) положение этого предприятия способствовало быстрому решению технологических проблем. Однако к определенной Г. А. Митеревым целевой отметке в 13 млрд ок. ед. пенициллина в год не удалось даже приблизиться. При этом истинная потребность в лекарстве была значительно выше и по подсчетам на 1946 г. составляла 3200 млрд ок. ед. Очевидно, что для создания крупномасштабного производства антибиотика требовались технологический прорыв, новые организационные подходы. Осознание этого руководителями страны вскоре состоялось, в первую очередь в связи с осложнением внешнеполитической обстановки, когда обладание собственным пенициллиновым производством стало фактором не только лекарственной, но и политической независимости. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E. V. Sherstneva

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

Email: lena_scherstneva@mail.ru

References

Statistics