Full Text

Введение Херувизм - редкое наследственное диспластическое заболевание челюстей, при котором гигантские клетки разрушают костную ткань. Распространенность данного заболевания неизвестна, предполагается встречаемость менее 1 случая на 10 тыс. человек [1], однако к настоящему моменту описано около 300 наблюдений. Впервые заболевание было описано Jones в 1933 г. как множественное кистозное поражение челюстей, которое он наблюдал у пациентов с «ангелоподобным» внешним видом, напомнившим ему херувимов с картин эпохи Возрождения [2]. Имеются археологические данные описания женщины с херувизмом, датируемого XVII в. [3]. Данное заболевание характеризуется ранним дебютом, медленно прогрессирующим ростом до окончания полового созревания, последующим спонтанным регрессом или стабилизацией роста. В большинстве случаев после 25 лет деформация нивелируется, а остаточные полости перестраиваются [3]. В настоящий момент считается, что заболевание носит наследственный характер [4, 5], однако в литературе описаны и спорадические наблюдения без выявления мутации [6]. Несмотря на характерную клиническую картину, диагноз основывается на данных лучевой диагностики и гистологического исследования биоптата. При рождении дети не отличаются от здоровых младенцев. В возрасте от 2 до 7 лет очаги поражения появляются в углах нижней челюсти, постепенно распространяясь на ее тело и ветви. Поражение нижней челюсти обычно двустороннее, а сохранение мыщелков нижней челюсти считается патогномоничным при херувизме. Внешние проявления резко варьируют от отсутствия клинических проявлений до форм с выраженным увеличением нижней и верхней челюстей, проблемами с дыханием, зрением, затруднением речи и глотания. Гипертрофия челюстей приводит к миграции зубных зачатков, препятствуя их прорезыванию или приводя к мальокклюзии. При проведении компьютерной томографии (КТ) или рентгенографии выявляют множественные мелкие, часто симметричные, кистозные очаги с зубчатыми границами в нижней и верхней челюстях, заполненные плотными массами из мягких тканей, с расширением кости (преимущественно наружный кортикальный слой). Из-за общих рентгенологических признаков с фиброзной дисплазией это заболевание описано как наследственный черепно-лицевой подтип фиброзной дисплазии. При гистологическом исследовании отмечается картина фиброзной гиперплазии с наличием множественных гигантских многоядерных клеток. Такая гистологическая картина позволила отнести данное заболевание к группе фиброзно-костных поражений, и оно долгое время носило название семейной формы фиброзной дисплазии. По этой причине приходится проводить дифференциальную диагностику с другими фиброзно-костными поражениями, такими как фиброзная дисплазия, ювенильная оссифицирующая фиброма, множественные одонтогенные кисты (в том числе синдром Горлина-Гольца) и остеосаркома. Однако знание типичных клинических и рентгенологических проявлений, а также наличие подобных проявлений у родственников, ранний дебют (до 5 лет) позволяют поставить диагноз даже не проводя гистологическую верификацию. Впервые попытку доказать наследственный характер заболевания предприняли в 1962 г. D. E. Andersen и J. L. McClendon, которые наблюдали 7 семей и показали, что в 4 семьях во втором или третьем поколениях были больные херувизмом. По мнению авторов, херувизм передается по аутосомно-доминантному типу наследования с полной пенетрантностью у мужчин и 60-80% - у женщин [7]. В 1999 г. была создана четкая генетическая основа для херувизма, благодаря чему он был выведен из ошибочного названия «фиброзная дисплазия челюсти». Mangio (1999) и V. Tiziani и соавт. (1999) провели картирование и определили положение генов FGFR3 и MSX1 на хромосоме 4р16.3, ответственных за развитие херувизма [8]. Позже Y. Ueki и соавт. (2001) выявили точечные мутации, вызывающие аминокислотные замены в SH-3-связывающем белке SH3BP2 у 12 из 15 обследованных семей с херувизмом [9]. Данная мутация увеличивает остеобластическую и остеокластическую активность в период смены зубов, что совпадает с временем максимального проявления заболевания. С тех пор мутации в гене SH3BP2 были обнаружены у 80% людей с херувизмом [9, 10]. Несмотря на картирование причинного гена, выявление херувизма у людей без семейного анамнеза позволяет предположить, что имеется генетическая мутация de novo. Доля случаев, вызванных такими мутациями, неизвестна, поскольку херувизм имеет переменную экспрессивность и неполную пенетрантность [5]. Хотя эта мутация сохраняется в течение всей жизни пациента, экспрессия родственных генов изменяется с возрастом (механизм неизвестен) и существующие поражения имеют тенденцию автоматически разрешаться в зрелом возрасте [1, 11] В литературе имеются сообщения о случаях херувизма, связанных с синдромом Нунан, без мутации в гене SH3BP2, который рассматривается как проявление заболевания, а не как его причина [12]. Также была описана связь между синдромом Раймона, синдромом Яффе-Кампаначчи и синдромом хрупкой Х-хромосомы [13]. Наиболее распространенной генетической аномалией, которая вызывает изменение аминокислот аргинина и глицина в положении 415 белка, является мутация R415Q [9]. Также описаны другие мутации для этого гена с различной степенью клинической вовлеченности. Другие гипотезы были описаны в патогенезе херувизма. Так, Р. Hyckel и соавт. [4] считают, что херувизм представляет собой расстройство, вызванное измененными сигналами при трансдукции гормона околощитовидной железы из-за влияния белка SH3BP2 в регуляции объединения рецептора паратиреоидного гормона и белка, связанного с гормоном околощитовидной железы (PTHrP). В качестве лечения предпринимались попытки оперативного иссечения пораженных зон, аутокостной пластики, однако данный подход часто приводит к инвалидизирующим последствиям. Так как в основе заболевания лежит нарушение регуляции роста и обмена костной ткани, были предприняты попытки повлиять на этот процесс. Одним из ключевых механизмов взаимодействия остеобластов и остеокластов является активатор сигнального пути NF-κB-лиганда (RANKL). В настоящий момент препаратом, способным селективно блокировать данный механизм, являются моноклональные человеческие антитела - деносумаб. Данный препарат имитирует влияние ингибитора RANKL, что приводит к увеличению плотности костной ткани [14]. Кроме того, RANKL может потенцировать выработку факторов роста гигантскими остеокластоподобными клетками через паракринную петлю [15]. Исследования взрослых и детей старше 12 лет с гигантоклеточными поражениями костей показали значительный клинический ответ на данную терапию, подтвержденный гистологическим исследованием [16, 17]. Однако у детей до полового созревания подобное исследование не проводилось в связи с потенциальным риском негативного влияния на зоны роста костей. В настоящий момент в литературе имеется только три описания клинических наблюдений терапии у детей с использованием препарата деносумаб. В двух наблюдениях описаны дети 10 лет (девочка и мальчик) с внечерепными гигантоклеточными поражениями, третье наблюдение - мальчик 4 лет с поражением обеих челюстей, без указания на херувизм. Во всех случаях гистологическое исследование зон поражения после курса терапии продемонстрировало значительный ответ с резким уменьшением или исчезновением гигантских клеток. Авторы не отмечали негативного влияния на рост костей, а уменьшение в объеме опухолевых узлов позволило безопасно их удалить [18-20]. Цель исследования - показать эффективность терапии препаратом деносумаб у детей с агрессивным течением херувизма. Материалы и методы В отделении челюстно-лицевой хирургии Российской детской клинической больницы под амбулаторным наблюдением с 2013 г. находился ребенок с диагнозом «херувизм». Впервые родители ребенка заметили увеличение нижней челюсти в три года, за консультацией обратились спустя два года с жалобами на продолжающееся прогрессирующее увеличение нижней челюсти. Учитывая фиброзно-костный характер заболевания и положительный опыт консервативного лечения этих заболеваний препаратами бисфосфонатного ряда, ребенку проводилась терапия алендроновой кислотой. Однако на фоне терапии сохранялся прогрессивный рост нижней и верхней челюстей с элевацией нижней орбитальной стенки и экзоорбитизмом. В связи с массивным поражением челюстей, медленно прогрессирующим течением заболевания, невозможностью проведения адекватного оперативного лечения после получения одобрения этического комитета и согласия матери ребенка на проведение терапии с регистрацией полученных результатов, в том числе фотографий пациента, проведен курс терапии препаратом деносумаб по схеме 120 мг один раз в 4 нед в течение 6 мес, с нагрузочной дозой 120 мг на 8-й и 15-й день первого месяца лечения. Терапия проводилась в условиях стационарного наблюдения. После курса терапии и 6 мес спустя ребенку проведено контрольное исследование. Результаты При ретроспективной оценке динамики роста деформации отмечено распространение зоны поражения начиная с углов нижней челюсти на ветви нижней челюсти с вовлечением подбородочного отдела и элевацией нижней стенки орбиты, ведущей к экзоорбитизму (рис. 1). ps2019si.4elibrary.0000081.jpg Ребенок обследован перед началом терапии с оценкой костного возраста, функции почек, гистологической оценкой зоны поражения. Введение инициальной дозы препарата начато в возрасте 9 лет. Терапия переносилась ребенком хорошо, отмечались кратковременные эпизоды изжоги, не потребовавшие специального лечения. Ребенок ежедневно получал 500 мг кальция и 500 ЕД витамина D в течение первых 2 мес с последующим увеличением дозы в 2 раза по рекомендации нефролога, без прекращения основной терапии, так как этот период сопровождался снижением уровня фосфора (табл. 1). Проводился мониторинг концентрации гормонов в крови ребенка: паратгормон, кальцитонин и витамин D. Показатели кальциево-фосфорного обмена оставались в пределах референтных значений и не требовали дополнительной коррекции. Максимальный клинический эффект терапии отмечен в первые 3 мес - уменьшение в объеме верхней и нижней челюстей, уменьшение округлости лица с заострением углов нижней челюсти (рис. 2). По окончании терапии при контрольном проведении КТ отмечено увеличение плотности в зонах поражения верхней и нижней челюстей более чем в 10 раз (рис. 3). Размер опухолевых узлов уменьшился в объеме, а структура и объем верхней челюсти не требовали дальнейшей оперативной коррекции. При обследовании через 6 мес после терапии было отмечено дальнейшее нарастание плотности костной ткани с сокращением кистозных компонентов в 2-3 раза (рис. 4), такую динамику мы связываем с переводом на поддерживающую терапию алендроновой кислотой, повышающей выживаемость костной ткани. Для оценки влияния на зоны роста ребенка проводилась рентгенография кистей рук. На момент начала терапии биологический костный возраст ребенка опережал паспортный на 2 года, с наличием ядер окостенения во всех костях запястья, включая гороховидные. Сохранение неизменной рентгенологической картины после терапии свидетельствовало об отсутствии негативного влияния на рост (рис. 5). При гистологической оценке эффективности курса терапии человеческими моноклональными антителами по данным биопсии до, по окончании курса терапии и через 6 мес отмечен полный патоморфоз. После терапии и через 6 мес в исследованном материале определялись фрагменты зрелой гипоклеточной соединительной ткани с коллагенизированным матриксом без гигантских многоядерных клеток (рис. 6). Кроме того, имелись характерные интраоперационные изменения после терапии. Перед началом терапии костная ткань представляла собой желеобразную прозрачную массу с костными перемычками. После терапии костная ткань плотная, по типу губчатой, уступает по плотности кортикальному слою (рис. 7). В связи с описанными рисками рецидива в течение 6 мес по окончании терапии проведение резекции избытков костной ткани выполнялось через 6 мес наблюдения (рис. 8). Проведенное лечение позволило добиться гармонизации контуров лица, ребенок смог посещать школу, не опасаясь нападок со стороны сверстников и повышенного внимания окружающих. В связи с подозрением на наследственный характер заболевания проведена ортопантомография матери, выявлены единичные очаги и отсутствие коренных зубов на нижней челюсти (рис. 9). При детальном расспросе выяснилось, что со стороны матери ребенка у всех мужчин в роду круглое лицо. У матери и ребенка была взята кровь на выявление мутации SH3BP2. Обсуждение Гигантоклеточные поражения костей у детей встречаются крайне редко, что затрудняет выработку алгоритма их лечения. Большинство врачей отдают предпочтение оперативному лечению, однако только в 80% случаев возможно проведение полноценной резекции, при этом частота рецидивов варьирует от 10 до 75% [21]. Учитывая возможность спонтанного регресса, часть пациентов просто наблюдаются. С целью определения показаний к оперативному лечению проводились попытки классификации поражений при херувизме. Наиболее подробная предложена C. E. Raposo-Amaral и соавт. [22], она включает шесть степеней тяжести (табл. 2). Данная классификация полезна при сравнении клинических проявлений. Тем не менее предлагается введение степени 0 - для людей, наследующих мутацию SH3BP2, но не имеющих клинических проявлений [13]. Согласно данной классификации, наш пациент будет иметь максимальную - шестую - степень. ps2019si.4elibrary.0000083.jpg Оперативное лечение оправданно при агрессивном течении и необходимости предупреждения осложнений - при этом выполняется декомпрессия орбиты, устранение смещения языка кзади - и при нарушении носового дыхания [13, 23]. Кюретаж, контурная резекция или резекция могут быть выполнены по функциональным или эстетическим причинам по окончании полового созревания [23]. N. Shah и соавт. сообщили о случае лейомиосаркомы, возникшей у 10-летнего ребенка с херувизмом после двукратного оперативного лечения [24]. Имеются сообщения о положительном опыте раннего оперативного лечения. R. C. Dukart и соавт. сообщили об одном наблюдении херувизма, при котором оперативное вмешательство остановило активный рост и стимулировало регенерацию костной ткани [25]. N. Von Wowern сообщил о 18 пациентах с херувизмом, которым была сделана биопсия с аутотрансплантацией или без аутотрансплантации эктопически прорезанных зубов. Оперативное лечение не спровоцировало прогрессирования поражений ни в одном из этих наблюдений [26], что согласуется с сообщениями других авторов [6, 27]. C. E. Raposo-Amaral и соавт. [22] описали опыт обширных резекций у 8 детей в возрасте от 6 до 15 лет с тяжелыми формами херувизма. Оперативная резекция выполнялась в два этапа, чтобы предотвратить чрезмерную кровопотерю. На первом этапе выполнена контурная резекция верхней челюсти и орбит, а нижней челюсти - через 6 мес через внутриротовые и наружные разрезы. Пациенты наблюдались от 2 до 18 лет, ни у одного из них рецидива не было. Пациенты и авторы были довольны результатом, и авторы предполагают, что тщательное удаление пораженной ткани, по-видимому, останавливает пролиферацию любой оставшейся опухолевой ткани. У нас был подобный опыт двухэтапного оперативного лечения девочки 11 лет с отсутствием продолженного роста, однако эстетический компонент не принес полного удовлетворения, и потребовался дальнейший поиск путей решения проблемы. В литературе описана попытка использования лучевой терапии. Однако лучевая терапия противопоказана из-за долгосрочных неблагоприятных последствий, таких как задержка роста челюсти, остеорадионекроз и увеличение частоты индуцированных злокачественных новообразований [28, 29]. Описано использование кальцитонина в качестве консервативной терапии с успешным исходом [30, 31]. У 11-летнего мальчика с херувизмом поражения регрессировали с восстановлением контура нижней челюсти при ежедневном введении кальцитонина в форме назального спрея в течение 15 мес [32]. Однако D. A. Lannon и M. J. Earley при лечении с помощью кальцитонина 7-летнего мальчика со значительным увеличением нижней челюсти и деформацией лица из-за предполагаемого херувизма в течение 6 мес не получили эффекта [29]. Эффект действия кальцитонина на гигантоклеточную репаративную гранулему можно увидеть только после пролонгированного лечения (до 18 мес), что исключено при быстро нарастающих поражениях [33, 34]. ps2019si.4elibrary.0000085.jpg L. B. Kaban и соавт. сообщили о первом применении интерферона для лечения агрессивных поражений гигантских клеток в 1999 г. [35]. Предложенный алгоритм заключался в комбинации резекции контура челюстей и адъювантной терапии интерфероном. Предполагается, что интерферон может работать в фазе активности херувизма, когда присутствуют сосудистая пролиферация и множественные гигантские клетки. Следующим этапом развития консервативной терапии стало появление моноклональных антител - деносумаба. Проведенные исследования монотерапии гигантоклеточных поражений костей у взрослых с рецидивирующими или неоперабельными формами показал, что у 35 пациентов в 86% случаев ответ достигнут через 25 нед лечения, в том числе со снижением боли и улучшением функционального статуса [36]. Механизм действия деносумаба объясняется его способностью связываться с RANKL, блокировать его на остеокластах и их предшественниках, препятствуя их дифференцировке и костной реабсорбции. Особенностью гигантских клеток является их способность экспрессировать RANKL, в связи с чем блокирование этого пути может рассматриваться как таргетная терапия [21, 37]. Сравнительная эффективность консервативного лечения разных типов гигантоклеточных поражений, особенно гигантоклеточной репаративной гранулемы, в литературе представлена ограниченно [38-43]. Несмотря на проводимое масштабное исследование, посвященное эффективности лечения пациентов с гигантоклеточной опухолью костей препаратом деносумаб, не определена эффективная длительность терапии [44]. Большинство авторов рекомендуют курс не менее 12 мес, ссылаясь на увеличение числа случаев рецидива при коротких схемах лечения [20]. По нашему опыту, курс терапии в течение 6 мес позволяет нивелировать гигантские клетки, однако они могут сохраняться в кистозных полостях. Проводимая терапия бисфосфонатными препаратами позволяет увеличить плотность костной ткани и безопасно провести иссечение избытков костной ткани. Такая динамика связана со способностью бисфосфонатов ингибировать экспрессию RANKL, увеличивать уровень остеопротегерина и снижать дифференциацию остеокластов [18]. ps2019si.4elibrary.0000087.jpg Использование антирезорбтивных препаратов, таких как деносумаб, связано с риском медикаментозного остеонекроза нижней челюсти - это наиболее серьезное осложнение. Несмотря на то что у детей такое осложнение не описано, предполагается отрицательное влияние этих препаратов на заживление раны [20, 21, 45-47]. Однако есть мнение об отсутствии необходимости прерывать терапию при планировании или выполнении оперативного лечения [46]. В наблюдаемом нами случае, а также у пациентов, у которых на момент написания статьи проводится терапия, заживление разреза в зоне взятия биопсии, как до, так и после проведенной терапии, прошло без осложнений. Уникальность проводимого нами исследования заключается в молодом возрасте пациентов. Согласно нашему опыту, возможно использование человеческих моноклональных антител (деносумаба) у детей до начала полового созревания. Наблюдаемый нами ребенок после проведенного курса терапии сохранил нормальную скорость роста для своего возраста и пола. Отмечено единственное негативное проявление терапии: появление плотных метафизарных полос с увеличеннием минеральной плотности костей и подавление биомаркеров костного ремоделирования - потенциальный риск патологического перелома [47]. Однако подобные изменения могли быть связаны с лечением препаратами бисфосфонатного ряда. В настоящий момент обсуждается возможность использования препаратов, блокирующих фактор некроза опухоли α (TNF-α). Исследования на мышиной модели херувизма с нокаут-мутацией P416R показали, что мутантный ген SH3BP2 усиливает продукцию TNF-α и RANKL-индуцированную дифференцировку остеокластов в миелоидных клетках. TNF-α экспрессируется в очагах херувизма у человека, которые содержат большое количество TRAP-позитивных многоядерных клеток, а TNF-α играет критическую роль в воспалительном разрушении кости у гомозиготных мышей с херувизмом (Sh3bp2KI / KI). Полученные данные свидетельствуют о патофизиологической взаимосвязи между мутантным SH3BP2 и TNF-α-опосредованной потерей костной массы остеокластами [50, 51]. Заключение Подход к лечению больных херувизмом должен быть максимально щадящим. Изолированное оперативное лечение эффективно при малых объемах поражения, однако не гарантирует полного успеха, так как могут оставаться очаги в соседних областях. При тяжелых формах херувизма с ранним дебютом необходим комбинированный подход, включающий курс терапии человеческими моноклональными антителами с последующей конверсией на бисфосфонатные препараты. Проведение контурной резекции после курса терапии возможно по эстетическим показаниям. Наш опыт не продемонстрировал отрицательного влияния терапии моноклональными антителами на зоны роста, в связи с чем использование данного подхода при первых признаках агрессивного течения херувизма позволило бы предупредить дальнейшую деформацию челюстей и развитие функциональных нарушений. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. Yu. Kugushev

Russian Children's Clinical Hospital of Pirogov Russian National Research Medical University

Email: drkugushev@gmail.com

A. V. Lopatin

Russian Children's Clinical Hospital of Pirogov Russian National Research Medical University; RUDN University

S. A. Yasonov

Russian Children's Clinical Hospital of Pirogov Russian National Research Medical University

References

Statistics