Full Text

Введение Инфантильная (младенческая) гемангиома (ИГ) является наиболее часто встречающейся доброкачественной сосудистой опухолью, поражая от 2 до 10% детей первого года жизни. Большинство ИГ подвергаются спонтанному регрессу и не требуют лечения, однако 10% от всех ИГ имеют такие осложнения, как функциональные нарушения (нарушение функции печени, стеноз гортани, амблиопия и др.), изъязвления, кровотечения и эстетические проблемы внешности [1-5]. После случайного открытия положительного влияния пропранолола на ИГ в 2008 г. в Европе терапия этим лекарственным средством стала достаточно распространенным методом лечения пациентов с ИГ во всем мире. Пропранолол является неселективным бета-адреноблокатором, вызывает вазоконстрикцию периферических сосудов, блокирует ангиогенные факторы роста, индуцирует апоптоз в пролиферирующих эндотелиальных клетках. При этом он влияет на ткань миокарда, сердечный ритм, артериальное давление, показатели гликемии. Его метаболизм осуществляется в печени. Таким образом, возможность появления нежелательных эффектов вполне реальна. На территории нашей страны отсутствует единый протокол обследования и лечения пациентов с ИГ с помощью пропранолола, отсутствуют объективные критерии, согласно которым оцениваются возможная длительность лечения и показания к его завершению, что является определяющим фактором формирования высокой частоты ребаунд-синдрома. Все вышеизложенное делает актуальным проводимое исследование. Цель исследования - создание протокола ведения пациентов с ИГ с использованием современной лекарственной терапии неселективным бета-блокатором пропранололом и оценка результатов его внедрения. Материалы и методы С 2010 г. нами накоплен опыт успешного применения пропранолола в качестве терапии у детей раннего возраста с ИГ. Пролечены 512 пациентов раннего возраста с ИГ различной локализации, включая пациентов с ИГ печени, подскладковой гемангиомой гортани и наиболее тяжелой формой ИГ - PHACE(S)-синдромом (название представляет собой акроним от Posterior fossa abnormality, Hemangioma, Arterial anomaly, Cardiac defects, Eye abnormality, Sternal defect). Возраст пациентов к началу терапии составил от 1 мес до 4,5 года [6-10]. В сотрудничестве с кафедрой госпитальной педиатрии им. академика В. А. Таболина ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России на базе кардиологического отделения ДГКБ им. З. А. Башляевой все пациенты получали обследование и лечение согласно разработанному нами протоколу (заявка на патентное изобретение, регистрационный № 20187146899). Протокол обследования и ведения состоит из четырех этапов. На I этапе выявляются показания к системному лечению пациентов с ИГ неселективным бета-блокатором пропранололом, проводится базисное кардиологическое обследование, по результатам которого оцениваются противопоказания к терапии, назначается терапия пропранололом с постепенным титрованием дозы препарата, фиксируется наличие или отсутствие нежелательных эффектов на фоне начала терапии. Одним из важнейших исследований на данном этапе является ультразвуковое исследование (УЗИ) ИГ, позволяющее определить толщину сосудистого образования, количество сосудов в нем, с помощью режима допплерографии оцениваются линейная скорость кровотока и индекс резистентности в приводящих и интрапаренхиматозных сосудах. II этап лечения осуществляется в амбулаторных условиях под наблюдением педиатра и кардиолога, заключается в правильном и регулярном приеме препарата, коррекции дозы на фоне изменяющейся массы тела ребенка, проведении регулярных обследований и фотодокументации. III этап - это динамическое стационарное обследование, которое осуществляется каждые 3 мес в течение всего периода лечения, а также после его завершения, включает в себя кардиологическое обследование и УЗИ сосудов ИГ. Кроме этого, осуществляется корректировка дозы препарата, фиксация возможных нежелательных кардиальных и экстракардиальных эффектов, принимается решение о сроках завершения терапии. IV этап осуществляется после отмены терапии пропранололом, когда ребенок вновь проходит обследование, фиксируется наличие или отсутствие ребаунд-синдрома. Статистическая обработка результатов исследования производилась в программе Microsoft Office Excel® 2007. Результаты и обсуждение Средний возраст пациентов к началу лечения составил 3 мес. До начала терапии пропранололом у всех пациентов с ИГ проводилась исходная фотодокументация и определялись исходные ультразвуковые параметры - толщина, размеры сосудистых гиперплазий, а также характеристика кровотока. Во всех случаях на фоне системной терапии пропранололом у пациентов был отмечен быстрый и стойкий эффект - ИГ начинали инволютировать, становились более бледными, менее напряженными. Наибольший эффект от терапии достигался в первые полгода от начала терапии. Об эффективности терапии свидетельствовали данные динамической фотодокументации, предоставляемой родителями, и данные объективного динамического ультразвукового контроля, которые фиксировали снижение показателей линейной скорости кровотока на фоне лечения пропранололом (см. рисунок). Учитывая гипотензивное и антиаритмическое действие неселективного бета-блокатора пропранолола, всем пациентам требовался тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы. Этого требовали и результаты исходного кардиологического обследования, согласно которому у 6% больных были выявлены врожденные пороки сердца. У одного ребенка была установлена кардиомиопатия в виде синдрома некомпактного миокарда левого желудочка. Три ребенка имели хромосомные и моногенные заболевания. Результаты динамического контрольного обследования показали, что через 3 мес от начала терапии по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ХМ-ЭКГ) у всех детей снижалась среднесуточная частота сердечных сокращений (ЧСС) на 8% (Ме±σ 120±9,11 в 1 мин). Максимальное снижение ЧСС по данным офисных измерений составило 20,31 уд/мин (р=0,01). Артериальная гипотензия зафиксирована у 3% пациентов. После завершения терапии у всех детей восстанавливались показатели частоты сердечных сокращений по данным ХМ-ЭКГ. Значимое снижение сократительной способности миокарда по данным эхокардиографии выявлено у одного ребенка. Анализ результатов суточного ХМ-ЭКГ позволил зафиксировать наличие атриовентрикулярных блокад I степени у 17% больных, а пауз сердечного ритма, превышающих норму,- у 5%. У трех детей паузы ритма сердца возникали во время аффективно-респираторных пароксизмов, сопровождаясь синкопальными состояниями. Этим детям терапия пропранололом была отменена. Помимо оценки влияния пропранолола на состояние сердечно-сосудистой системы, на фоне лечения и после его завершения анализировались и возможные экстракардиальные нежелательные эффекты. Зафиксировано повышение уровней печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы у 17% больных, аланинаминотрансферазы - у 2%), нейтропения - у 5%, гипогликемия - у 5%. У трех детей вследствие неправильного приема препарата на дому (нерегулярно и натощак), вопреки четко сформулированным рекомендациям, развилось острое гипогликемическое состояние, потребовавшее срочной госпитализации. Нарушение сна было отмечено только у одного ребенка. Бронхообструктивный синдром стал причиной отмены препарата у одного недоношенного пациента, имеющего признаки бронхолегочной дисплазии. В остальных случаях присоединения бронхообструкции во время острой вирусной инфекции препарат отменялся временно. У одного ребенка имела место спленомегалия с гиперспленизмом и анемией 1-2-й степени. Средняя продолжительность лечения пропранололом составила 12,8 мес. Дети с недоношенностью и задержкой внутриутробного развития в анамнезе, токсикозом и/или многоводием у матери во время беременности проходили лечение в среднем на 3,2 мес дольше. Наиболее длительно лечились дети с PHACE(S)-синдромом, ИГ периорбитальной области, области околоушных желез. Продолжительность лечения в каждом случае определялась индивидуально по показателям линейной скорости кровотока в сосудах гемангиом. Нами установлен объективный критерий скоростных параметров в сосудах ИГ, при достижении которого принималось решение о постепенной отмене терапии. Благодаря индивидуальному подходу к продолжительности лечения частота развития ребаунд-синдрома среди наших пациентов составила всего 3%. При этом только половине из этих детей потребовалась пролонгация лечения пропранололом. Группу риска по ребаунд-синдрому составили дети с PHACE(S)-синдромом, сегментарными гемангиомами и дети, имеющие синдромальную форму патологических изменений. По поводу остаточных проявлений (телеангиэктазии, синдром «избыточной кожи», фиброзно-жировые изменения) после завершения терапии проводилась консультация хирургами и специалистами по лазеротерапии. Накопленный опыт применения неселективного бета-адреноблокатора пропранолола в отделении кардиологии на основе описанного протокола ведения пациентов с ИГ свидетельствует об эффективности и целесообразности проведения данного вида лечения как первой линии терапии. На эффективность лечения указывают данные фотодокументации и показатели УЗИ, позволившие в динамике оценивать толщину, количество сосудов, индекс резистентности и линейную скорость кровотока в сосудах ИГ. К процессу фотодокументации всегда привлекались родители, что делало их активными участниками лечебного процесса. В ряде случаев для оценки эффективности лечения применялась компьютерная томография с контрастированием. Проведение динамического УЗИ с допплерографией сосудов на фоне лечения пропранололом и сразу после его окончания способствовало установлению индивидуальной продолжительности лечения и максимальному снижению частоты ребаунд-синдрома - до 3% от всех случаев. Включение в протокол обследования детей с ИГ тщательного лабораторно-инструментального, в том числе кардиологического, обследования с проведением эхокардиографии, динамического суточного мониторирования ЭКГ (до назначения терапии пропранололом, во время и после ее завершения) позволяет своевременно выявлять нежелательные эффекты, проводить коррекцию доз препарата или полностью отменять терапию. Суточное ХМ-ЭКГ - более информативный, объективный и, соответственно, более эффективный метод оценки безопасности лечения по сравнению со стандартной ЭКГ. Тщательный анализ возникающих нежелательных эффектов как кардиальной, так и экстракардиальной этиологии позволяет выделять пациентов, представляющих группу риска по их возникновению. Составленный и внедренный в клиническую практику алгоритм ведения пациентов с ИГ дает реальную возможность избежать применения более агрессивных методов лечения данного заболевания и повысить качество жизни пациентов. Контроль детским кардиологом процесса лечения сосудистых гиперплазий неселективным бета-блокатором пропранололом обеспечивает безопасность проводимого лечения. Выводы 1. Впервые в нашей стране составлен четырехэтапный протокол ведения пациентов с ИГ от начала до завершения терапии неселективным бета-адреноблокатором пропранололом. 2. Благодаря практическому использованию составленного протокола получены результаты, свидетельствующие об эффективности и достаточной безопасности консервативной системной терапии пациентов с ИГ различной локализации неселективным бета-блокатором пропранололом. 3. Результаты проведенного исследования показали, что УЗИ ИГ с динамическим определением линейной скорости кровотока в ее сосудах является важным диагностическим тестом для контроля эффективности проводимого лечения и объективным основанием для завершения терапии. 4. Целесообразно использование данного метода лечения как первой линии терапии с первых месяцев жизни ребенка в стадию активного роста ИГ, до развития таких осложнений, как амблиопия, сердечная и дыхательная недостаточность, изъязвления, кровотечения, нагноения. Позднее начало терапии чревато формированием остаточной симптоматики, требующей дополнительной эстетической коррекции. 5. Процесс лечения пропранололом должен осуществляться и контролироваться детским врачом-кардиологом. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N. P. Kotlukova

N. I. Pirogov Russian National Research Medical University; Z. A. Bashlyaeva Children City Clinical Hospital

Email: natali130@yandex.ru

I. M. Osmanov

N. I. Pirogov Russian National Research Medical University; Z. A. Bashlyaeva Children City Clinical Hospital

N. K. Konstantinova

N. I. Pirogov Russian National Research Medical University

I. I. Trunina

N. I. Pirogov Russian National Research Medical University; Z. A. Bashlyaeva Children City Clinical Hospital

T. R. Lavrova

Z. A. Bashlyaeva Children City Clinical Hospital

E. V. Karelina

Z. A. Bashlyaeva Children City Clinical Hospital

A. N. Grishkin

Z. A. Bashlyaeva Children City Clinical Hospital

I. M. Mosin

Z. A. Bashlyaeva Children City Clinical Hospital

References

Statistics