Full Text

На современном этапе развития здравоохранения персонализированная медицина стала настоящим трендом развития науки и клинической практики. Это направление является важнейшей частью подхода, называемого «5П-медицина», характеризующегося максимальной ориентированностью на пациента и использованием индивидуализированных схем диагностики и лечения в зависимости от состояния здоровья конкретного человека.
Наиболее значимый вклад в формирование персонифицированного подхода к лечению вносит фармакогеномика — наука, которая использует генетические вариации для индивидуализации медикаментозной терапии [1]. Однако, несмотря на бурное развитие в последние десятилетия и большой потенциал фармакогеномики, существует ряд нерешенных проблем, касающихся доступности этих исследований широким слоям населения, неоднозначности получаемых результатов, а также этических вопросов и правового регулирования [2].
Общеизвестно, что такие факторы, как пол, возраст, сопутствующие заболевания, факторы окружающей среды и особенности образа жизни, оказывают выраженное влияние на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, что, соответственно, меняет ответ на проводимое лечение [3]. Однако, даже если врач учитывает все традиционные факторы риска, в ряде случаев эффективность терапии может быть ниже, а риск нежелательных побочных эффектов выше, чем ожидалось. Традиционно в клинических рекомендациях и инструкциях по применению лекарственных средств указывается необходимость корректировки дозы у пациентов со сниженной функцией почек [4], при наличии тяжелых заболеваний печени [5], а также у детей [6, 7]. Относительно недавно в литературе появились данные о том, что генетические полиморфизмы в большинстве случаев (до 95%) влияют на проявления индивидуальной вариабельности реакции на лекарственные препараты [8].
Несколько исследований показали, что полиморфизмы генов, кодирующих ферменты и транспортеры, могут значительно изменять всасывание, метаболизм и выведение лекарственных средств, что связано со значительными различиями в эффективности, безопасности и переносимости препаратов [9]. Более того, генетические варианты некоторых компонентов иммунной системы, главным образом лейкоцитарных антигенов человека (HLA) и Т-клеточных рецепторов (TCR), могут объяснять клинически значимые побочные эффекты лекарств [10].
С учетом данных этих и многих других исследований Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) [11] и Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (U. S. Food and Drug Administration, FDA) [12] считают изучение фармакогеномики важной частью процесса разработки и регистрации лекарственных средств. Кроме того, рекомендуется, чтобы в инструкции по применению лекарственных средств были включены сведения о зависимости клинических эффектов от генетических вариантов. В США эти данные присутствуют в инструкциях более 100 коммерчески доступных препаратов [13]. Для внедрения фармакогеномики в клиническую практику было создано несколько консорциумов, включая Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) [14]. Эти учреждения публикуют рекомендации по применению препаратов на основе генотипа, чтобы помочь клиницистам понять, как результаты доступных к использованию генетических тестов могут повлиять на оптимизацию медикаментозной терапии у конкретного пациента. Располагая этой информацией, несколько медицинских организаций США включили генетическое тестирование в рутинную клиническую практику [15, 16]. Однако внедрение фармакогеномики в стандарты лечения очень ограниченно, что связано с несколькими важными аспектами.
Большинство доступных рандомизированных клинических исследований в области фармакогенетики либо проводились с участием лиц европейского происхождения, либо основывались на исследованиях общегеномных ассоциаций, которые долгое время не обновлялись [17]. В обзоре, посвященном перспективам персонализированной медицины, авторы проанализировали 146 исследований, из которых 104 (71%) были проведены в Северной Америке, 26 (18%) в Азии и только 16 в других странах (Африка, Австралия, Европа и Южная Америка) [18]. Учитывая, что более 77% населения мира проживает в Азии и Африке (ООН, 2022), концентрация исследований в области фармакогеномики за пределами этих континентов существенно влияет на их клиническую полезность.
В дополнение к необходимости определения генетических характеристик в наименее изученных популяциях не менее важно использовать данные, отражающие генетическое разнообразие различных предковых групп [19]. Доказано, что даже те терапевтические модели, которые были разработаны с учетом геномных исследований, более эффективны, когда принимается во внимание принадлежность к определенной гаплогруппе [20, 21].
Пол также играет важную роль в формировании ответа на медикаментозное лечение. По данным разных авторов, количество побочных реакций на лекарственные препараты у женщин в 1,5—1,7 раза выше, чем у мужчин [22]. Этот факт может объясняться тем, что протоколы лечения основаны на клинических исследованиях, в которых преобладают участники мужского пола, в них не учитывается влияние гендерной принадлежности на безопасность и эффективность назначаемых препаратов [23, 24]. Различия в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств у мужчин и женщин объясняются многими факторами, включая биологические (различия в генах всасывания, метаболизма и экскреции, большее количество жировой ткани у женщин, количество рецепторов и др.) или физиологические (беременность, менопауза) [25, 26]. Хотя во время беременности медикаментозная терапия также применяется, особенности действия препаратов у данной категории женщин остаются плохо изученными, далеко не все доступные к применению лекарственные средства тестируются на безопасность и эффективность во время беременности [27]. Это также касается и периода менопаузы, поскольку, несмотря на изученность влияния генетических вариаций на эффективность и метаболизм эстрогена, по-прежнему существует повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений, связанный с его применением [28, 29]. Необходимы широкие клинические исследования для лучшего понимания генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности к тромбозам, которые могли бы существенно повлиять на безопасность применения заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе [30, 31]. Учет генетических особенностей, связанных с половой принадлежностью, может стать потенциальным решением существующих на сегодняшний день проблем, связанных с различиями в результатах лечения и частоте развития побочных реакций у мужчин и женщин [32].
Важной проблемой считается также отсутствие общих подходов к определению уровня доказательности, необходимого для внедрения фармакогенетической информации в клинические рекомендации. Организации, которые собирают фармакогенетические данные, включая CPIC и FDA, существенно различаются в интерпретации полученных результатов, что частично объясняет, почему рекомендации для персонализации терапии, вырабатываемые разными профессиональными сообществами, бывают противоречивы [33]. Некоторые эксперты считают, что для каждого препарата перед его внедрением в клиническую практику следует собрать результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), четко показывающих, что персонализированная терапия гарантирует более высокие преимущества, чем стандартная терапия [34, 35]. Однако на сегодняшний день результаты РКИ фактически доступны для ограниченного числа препаратов (аценокумарол, фенпрокумон, клопидогрел, статины, варфарин, ингибиторы протонной помпы, азатиоприн, такролимус, тиопурины, абакавир, препараты для высокоактивной антиретровирусной терапии, изониазид, нестероидные противовоспалительные препараты, опиоиды, антидепрессанты, нейропсихиатрические препараты, нортриптилин и венлафаксин). При этом в большинстве исследований показано, что терапевтические стратегии, основанные на фармакогеномике, имеют преимущества в сравнении с традиционными схемами лечения. Так, в группах пациентов, где препараты назначались с учетом генетического тестирования, наблюдается меньше побочных эффектов (21%), чем в контрольной группе, получающей стандартное лечение (27,7%) [36]. Более того, было обнаружено, что использование фармакогенетического тестирования коррелирует со снижением частоты госпитализаций по поводу токсичности лекарств, повышением эффективности терапии и снижением затрат на медицинскую помощь [37]. К сожалению, доступные данные, собранные с помощью РКИ, часто оспариваются из-за методологических ограничений большинства исследований. Наиболее важным ограничением является то, что число включенных пациентов слишком мало для проведения надежного статистического анализа. Поскольку только часть включенных в исследование пациентов несут генную вариацию, связанную с низкой эффективностью или повышенной токсичностью препарата, при фармакогенетической оценке требуется очень большое число пациентов, превышающее количество участников, необходимое для типичного РКИ [38]. Более того, результаты РКИ могут быть противоречивыми и затруднять принятие решения о необходимости рекомендовать проведение специфического фармакогенетического тестирования пациентам, получающим данный препарат. Типичным в этом отношении является случай тестирования на полиморфизм изофермента CYP2D6 у пациентов, получающих тамоксифен. Этот тест первоначально был рекомендован некоторыми экспертами из-за предполагаемого влияния варианта CYP2D6 на эффективность препарата. Однако в настоящее время онкологи обычно не проводят этот тест перед назначением тамоксифена из-за наличия серьезных ошибок генотипирования в нескольких исследованиях [39].
Некоторые ограничения РКИ могут быть преодолены путем проведения масштабного начального скрининга, чтобы оценить важность фармакогенетического тестирования только у пациентов с известной аллельной вариацией. Но этот метод также вызывает споры, поскольку он накладывает серьезные этические ограничения. Если исследуемый вариант связан с повышенным риском опасных для жизни нежелательных явлений, включение пациентов из группы риска в контрольную группу, получающую стандартную терапию, считается неэтичным [40].
С другой стороны, даже данные о возможных экономических преимуществах применения фармакогенетики не всегда свидетельствуют в пользу ее обязательного внедрения в широкую клиническую практику. Систематический анализ 108 исследований, оценивавших 39 препаратов, показал, что определение генетического варианта при назначении лечения было экономически эффективно в 48 случаях (44,4%). Наименьшие преимущества были обнаружены в исследованиях, оценивающих HLA-тестирование на абакавир, аллопуринол или карбамазепин. Всего было проведено 26 исследований, но экономия средств была выявлена только в 15 (57,7%) [41].
Каким бы ни был используемый метод, нет никаких сомнений в том, что внедрение фармакогенетики в клиническую практику может быть очень затратным для системы здравоохранения, особенно когда речь идет о редко назначаемых препаратах и относительно необычных генетических вариантах. Более того, вопрос широкого использования генетического тестирования остается очень сложным, поскольку включает в себя несколько этапов и вовлекает в процесс принятия решения разные заинтересованные стороны. Выбор изучаемых признаков осуществляется с учетом того, какие тесты разрешены в конкретной стране и доступны для исследования, а также характеристик пациентов с определенной патологией. Исследования инициируются фармацевтическими компаниями или медицинскими центрами, при этом в процесс вовлекаются лаборатории, непосредственно осуществляющие анализ аллельных вариантов генов. Ответственность при принятии решения, какой пациент должен пройти тестирование, интерпретации результатов теста и, наконец, выбора определенной терапевтической тактики лежит на медицинских работниках. Сложность организации таких исследований, высокие затраты на оплату труда сотрудников лабораторий, приобретение реактивов и расходных материалов для анализа в сочетании с необходимостью объяснения пациентам преимуществ генетического тестирования еще больше затрудняют внедрение фармакогенетики в клиническую практику [42].
Реализация подходов персонифицированной медицины дополнительно осложняется в педиатрической практике, что связано с дефицитом знаний о клинической полезности и экономической эффективности фармакогенетики для детского населения. На данный момент CPIC опубликовал 26 рекомендаций, используя данные исследований, проведенных в основном на взрослых людях. Около половины этих препаратов не изучались у детей или имеют ограниченные доказательства безопасности в педиатрической практике. Использование этих рекомендаций применительно к детям и подросткам остается спорным [43]. Однако фармакогенетические исследования в этой области продолжаются, что ведет к лучшему пониманию наследственных основ мультифакторных заболеваний и повышению эффективности их лечения [44].
Также существуют пробелы в понимании роли фармакогенетики у пожилых людей. Заболеваемость, смертность и расходы на медицинскую помощь из-за побочных реакций на лекарственные препараты являются серьезной проблемой в гериатрической практике, хотя многие из них предсказуемы и их можно избежать [45]. С увеличением продолжительности жизни и постарением населения экономическое бремя госпитализации в связи с нежелательными реакциями и недостаточной эффективностью медикаментозной терапии будет только усугубляться [46]. Растет число исследований, подтверждающих позитивный эффект учета генетических полиморфизмов при составлении схем лечения пожилых пациентов [47]. Учитывая широкую распространенность полипрагмазии в гериатрической практике, значимость фармакогенетических исследований у пожилых трудно переоценить.
Еще одной важной проблемой, препятствующей активному внедрению фармакогеномики в клиническую практику, является низкая информированность медицинских работников об этом методе персонификации терапии. Так, в исследовании [48] показано, что курсы по фармакогеномике включены в учебные программы по медицине и фармации лишь в 10% случаев.
И если большинство программ по внедрению фармакогеномики, реализованных на сегодняшний день, проводятся в рамках городских систем здравоохранения или крупных академических институтов [49], то в отдаленных районах, особенно сельской местности, применение принципов персонифицированной медицины крайне затруднительно. Таким образом может усугубляться и без того существующее неравенство в получении медицинской помощи [2]. Чтобы преодолеть возникающие барьеры, необходимо рассмотреть инновационные подходы, в том числе использование инструментов телемедицины [50].
Заключение
Персонализированная медицина может значительно улучшить эффективность терапии различных мультифакторных заболеваний, а также стратегии популяционной профилактики. Учет генетических вариаций может привести к корректировке обычно рекомендуемых дозировок препаратов, улучшению фармакологической безопасности и снижению побочных эффектов, связанных с приемом лекарств. Однако в настоящее время очень немногие медицинские центры руководствуются результатами генетического тестирования при выборе терапевтической тактики. Наиболее важными факторами, препятствующими активному внедрению фармакогенетики, являются недостаточное знание частоты генетических вариаций в данной популяции, высокие затраты на проведение исследований, пробелы в знаниях медицинских работников, а также этические и правовые коллизии. Клиницисты наряду с традиционно учитываемыми факторами риска должны научиться использовать данные генетического исследования при назначении лечения. При этом следует понимать, что фармакогеномика — это лишь одна из переменных, которые следует учитывать при персонализации терапии. Существенно помочь в этом отношении могли бы алгоритмы, включающие клинические и генетические факторы. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования роли аллельных вариантов в обеспечении эффективности и безопасности медикаментозной терапии. Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на проведении упреждающего фармакогенетического панельного тестирования для пациентов с хроническими заболеваниями и на оценке истинной частоты изученных генетических отклонений в различных популяциях. Поскольку большинство рекомендаций основаны на оценке влияния генетических полиморфизмов на эффективность и безопасность одного лекарственного средства, для пожилых людей с полипрагмазией крайне важно разработать методы и инструменты для прогнозирования множественных взаимодействий препаратов с генами. Кроме того, необходимо разработать эффективные, удобные для пользователя инструменты поддержки принятия клинических решений, стандартизировать терминологию и практику, доказать экономическую эффективность фармакогеномики. Этот процесс растянут во времени и требует больших усилий систем здравоохранения разных стран, но ожидаемый результат станет основополагающим шагом в решении проблем безопасности и эффективности лекарственной терапии.

About the authors

K R Amlaev

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Stavropol State Medical University” of Minzdrav of Russia, 355017, Stavropol, Russia

Author for correspondence.
Email: kum672002@mail.ru

A A Khripunova

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Stavropol State Medical University” of Minzdrav of Russia, 355017, Stavropol, Russia

Email: fktcz2007@yandex.ru

L L Maksimenko

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Stavropol State Medical University” of Minzdrav of Russia, 355017, Stavropol, Russia

Email: llmaks@yandex.ru

I G Khripunova

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Stavropol State Medical University” of Minzdrav of Russia, 355017, Stavropol, Russia

Email: igh2011@yandex.ru

E V Maksimenko

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Stavropol State Medical University” of Minzdrav of Russia, 355017, Stavropol, Russia

Email: katimax@yandex.ru

T O Stepanyan

The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education “The Stavropol State Medical University” of Minzdrav of Russia, 355017, Stavropol, Russia

Email: stepanyan.tamara@list.ru

References

Statistics