Full Text

Об экспертизе новых лекарств
Централизация управления и «собирание земель», начатые А. И. Воробьевым и продолженные Э. А. Нечаевым, были самыми заметными, но не единственными инициативами Министерства здравоохранения Российской Федерации в сторону расширения и усиления контроля над фармацевтическим рынком. Важные изменения оно внесло и в процедуры экспертизы.
Пристальный интерес политиков к правилам ввода новых лекарств на российский рынок был простимулирован экзогенными факторами. Во-первых, реформаторское Правительство хотело скорейшего введения в России международных стандартов надлежащей практики, а также гармонизации российских законов с американскими и европейскими правилами проведения клинических испытаний и регистрации лекарственных препаратов. Во-вторых, после отказа от централизованной системы лекарственного обеспечения на отечественном рынке появилось много новых игроков. Часть стартапов не имели опыта, компетенций и квалифицированного персонала в сфере производства, импорта и продажи лекарств. К тому же некоторых участников мало интересовала сколь-либо долгосрочная перспектива на этом пространстве, деловая репутация и тем более социальная ответственность. Их помыслы были сосредоточены лишь на быстром обогащении. При таком подходе к фармацевтическому бизнесу упало качество циркулировавших на рынке товаров: прежде всего лекарств, произведенных в России, но также и препаратов авторитетных компаний, пострадавших в результате ненадлежащего хранения, транспортировки и реализации. Именно для таких случаев и ситуаций на богатых фармацевтических рынках действовали стандарты GMP, GSP, GDP, GPP. В-третьих, в Россию «потоком хлынули дженерики низкого качества из Индии, Пакистана, Бангладеш», Болгарии и стран бывшего СССР. Аналогичная ситуация наблюдалась и с поставками фармацевтических субстанций из стран Юго-Восточной Азии.
Дефицитная ситуация, громкие сообщения прессы об отравлениях или побочном действии лекарств побудили испуганных пациентов обратиться к власти с призывом взять на себя ответственность за здоровье населения, проверить качество поступающих лекарств и, соответственно, очистить российский рынок от угроз. Возможно, государство было не лучшим защитником своих граждан, но тогда других, способных взяться за это, не было. К тому же у российских потребителей была инерция советской жизни, побуждавшая видеть в государственных чиновниках единственного арбитра, а у министров были амбиции, на которые хорошо ложились такие воззвания. Поэтому Минздрав взялся за модернизацию и расширение контрольной системы, выстраивая ее так, чтобы использовать для установления правил рыночной игры. Для строительства контрольной плотины пригодились конструкции и материалы, оставшиеся от советской системы, — ее специалисты и институции.
В позднем СССР процедура экспертизы и регистрации новых отечественных и зарубежных лекарственных средств осуществлялась следующим образом. В соответствии с утвержденным Минздравом СССР перечнем документов разработчик готовил обширный пакет справок на регистрируемый им препарат и направлял его в «Управление». За рубежом и в постсоветской России этот пакет имел особое название — «регистрационное досье». В него входили название препарата и его краткое описание, отчеты о клинических испытаниях и экспериментальном исследовании специфической и общей фармакологической активности, фармакокинетики, токсичности, местнораздражающем действии, аллергизирующих свойствах, влиянии на иммунную систему, канцерогенной активности, тератогенных и мутагенных свойств, проекты временных фармакопейных статей (ВФС) на активное вещество и лекарственные формы, включая результаты контрольных анализов вещества и препарата.
Российские разработчики были обязаны добавить к этим справкам расчет себестоимости препарата и указание на наличие для его производства сырьевых ресурсов внутри СССР. Последнее требование было одним из решающих, поскольку Советский Союз проводил последовательную политику независимости от ресурсов Запада и Big Pharma. В связи с этим министерство стремилось иметь полный цикл производства на внутренней территории страны — от синтеза субстанций до выпуска готовых лекарственных средств. Заявка на новый препарат с использованием импортного сырья рассматривалась в Минздраве в исключительных случаях и требовала согласия министра.
Для изготовления воспроизведенных препаратов (дженериков) заинтересованные лица должны были предоставить сравнительные данные физико-химических свойств и биодоступности данного лекарственного средства. С их помощью надо было доказать соответствие свойств регистрируемого дженерика оригиналу зарубежного препарата.
Изучал этот пакет документов, а при необходимости еще и образцы препаратов, Фармакологический комитет. При нем в советские времена работала Лаборатория экспертизы лекарственных средств и наркотиков, а в 1990 г. был создан Всесоюзный научный центр экспертизы лекарственных средств (ВНЦЭЛС) МЗ СССР. В случае положительного заключения этих аналитиков Фармакологический комитет давал просителю разрешение на проведение клинических испытаний.
В те времена клинические исследования велись по лекалам, разработанным Минздравом, и на выбранных им же клинических базах (около 100). Сроки их проведения были ограниченны, и обычно их выдерживали. В отличие от многих стран в Советском Союзе испытания лекарств были возможны только на больных людях и прежде всего в лечебных целях. Изучение опытных препаратов на здоровых добровольцах допускалось в исключительных случаях и требовало особого решения Министерства. Такой запрет создавал испытателям много проблем и препятствий и, как показали современные исторические исследования, привел к появлению в СССР практики самоиспытаний, когда из-за недостатка добровольцев разработчики лекарств испытывали их на себе и по соглашению — на своих близких [2].
Обычно клинические исследования проводились в два этапа. Главной целью первого этапа было подтверждение лечебного эффекта препарата и выявление его побочного действия. Испытания проводили на небольшом числе взрослых людей (исключая беременных женщин). На втором этапе испытания осуществлялись на больших по численности группах пациентов, но для этого требовалось новое разрешение Фармакологического комитета. Испытатели стремились определить эффективность нового лекарства по сравнению с аналогичными по действию препаратами, уточнить показания и противопоказания к применению, прояснить всю гамму побочных эффектов и меры для их устранения, суммировать наблюдения, определить дозировки и схемы применения лекарства, выяснить возможность и необходимость комбинированной терапии.
«Особый советский путь» привел страну к предсказуемой фармизоляции. В странах Западной Европы, США и Канаде не признавали результаты проведенных здесь клинических исследований. Уполномоченные представители этих и даже менее богатых стран считали их вариантом клинической апробации. Бурное развитие в мире в 1970—1980-е годы биоэтики сопровождалось выработкой жестких конвенций относительно испытаний препаратов на людях. Кроме прочего, в «западном мире» для признания исследований полноценными уже тогда были обязательны независимая этическая экспертиза, рандомизация, соблюдение стандартов GCP и GLP . В условиях холодной войны руководители советского здравоохранения не нуждались в соблюдении мировых конвенций и мнение западных биоэкспертов благополучно игнорировали. Идеологическим аргументом в защиту автохтомной позиции служил тезис о защите советских граждан от опасных «западных» лекарств. Советские медики знали, что в их распоряжении имеется весьма скудный спектр лекарственных средств (в СССР он был много меньше, чем в экономически развитых странах), но утешались сами и утешали пациентов тем, что зато «талидомидовой трагедии» советским людям пережить не пришлось. Многие годы эта история была доводом в пользу эффективности советских фармацевтических фильтров и вынужденных самоограничений.
Впрочем, игнорирование мировых практик в СССР не было абсолютным. Советские специалисты все же проводили клинические исследования в соответствии со стандартами GCP. Первое известное нам испытание нестероидного противовоспалительного препарата «Ренгазил» (пирпрофен) швейцарской компании Ciba-Geigy было осуществлено в 1982—1983 гг. под руководством ученого секретаря Фармакологического комитета Владимира Ивановича Покрышкина [3]. Его результаты он изложил на X Европейском конгрессе ревматологов, состоявшемся в Москве в 1983 г.. Другое дело, что такого рода исследования были единичными, показательными и не стали рутинными для советской фармацевтической отрасли.
Кроме Фармакологического комитета и его структур, регистрационное досье анализировал Фармакопейный комитет. Он должен быть определить соответствие нормативно-технической документации на представленный препарат требованиям Российской Фармакопеи.
При необходимости к проведению экспертизы фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов подключался Государственный научно-исследовательский институт по стандартизации и контролю лекарственных средств (ГНИИСКЛС).
По окончании многоступенчатых проверок Минздрав СССР готовил итоговый документ — проект фармакопейной статьи. Этот документ позволял контролировать последующие качество и стабильность препарата и его соответствие советским стандартам. Получив одобрение Фармакологического и Фармакопейного комитетов, министр подписывал приказ о возможности применения нового препарата на всей территории Советского Союза в конкретной лекарственной форме. «Управление» присваивало ему регистрационный номер и вносило в Государственный реестр лекарственных средств.
При Э. А. Нечаеве процедуры регистрации новых лекарств были изменены. Сначала резко выросли требования к регистрационному досье и предоставляемой информации. Подготовка пакета документов на новое лекарство стала настолько трудоемкой и времязатратной, что на рынке появились платные услуги и консультанты по составлению досье. Следующим шагом стало усиление роли ГНИИСКЛС в изучении содержавшихся в досье экспериментальных фармакологических, токсикологических и клинических материалов. Затем были ужесточены правила испытаний на биоэквивалентность [4]. Они стали обязательными для регистрации всех лекарственных средств, производимых по лицензии и не зарегистрированных в России фирмой-лицензедержателем, а также воспроизведенных лекарственных средств (дженериков) при отсутствии исследований на биоэквивалентность или клинических данных.
Но самые радикальные изменения произошли в процедурах клинических испытаний лекарственных средств. В марте 1992 г. ответственность за проведение всех этапов экспертизы новых лекарств была возложена на Российский государственный Центр экспертизы лекарств при Минздраве России, и его директор В. Л. Лепехин должен был обеспечить создание нового Положения о клинических испытаниях в соответствии с международными требованиями. По новым правилам было разрешено проводить изучение действия новых препаратов на здоровых добровольцах. Для этого предписывалось создать специализированные отделения по клинической фармакологии. В 1997 г. Минздрав в целом признал международные этические и научные стандарты планирования и проведения клинических исследований, а также документальное оформление и представление результатов этих исследований по GCP. В 1999 г. принятые двумя годами ранее «Правила» были отредактированы и обрели силу отраслевого стандарта. С тех пор каждый разработанный фирмой-лицензедержателем и Фармакологическим комитетом протокол клинических исследований (а также другая документация, связанная с этими испытаниями) подлежали изучению и утверждению независимым этическим комитетом.
В СССР таких комитетов не было. Они впервые появились в постсоветской России в 1993—1994 гг. Как правило, их создание инициировали зарубежные фармкомпании, проводившие в России многоцентровые испытания своих препаратов. Тогдашние этические комитеты обычно создавались при медицинских учреждениях, на базе которых проводились исследования [5]. Первый автономный от места проведения и инициатора исследований комитет был учрежден в 1996 г. Это был Национальный этический комитет (председатель — профессор А. Г. Рудаков, ответственные секретари — Е. А. Вольская и Е. Ю. Барманова) при Российской медицинской ассоциации (президент — академик РАМН А. Г. Саркисян). Следующий был создан в том же году усилиями профессора, члена-корреспондента РАМН Л. С. Страчунского при Смоленском государственном медицинском университете.
В законе «О лекарственных средствах» (1998) государство заявило о намерении создать «комитет по этике при федеральном органе исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств». Обещание было реализовано. Работу министерского комитета возглавил академик РАМН Ф. И. Комаров. Данный комитет осуществлял экспертизу документов по проведению клинических исследований при регистрации препарата в Минздраве и выдавал заключение об этической обоснованности (возможности или невозможности) таких исследований. И поскольку его одобрение было введено в алгоритм всей регистрационной процедуры (стало обязательным условием для обретения разрешения Фармакологического комитета на проведение клинических испытаний лекарств), то получилась полная зависимость игроков от создателя правил: все представители фармы должны были получить от Министерства входные билеты на рынок. Так этическая экспертиза Министерства была встроена в государственную контрольно-разрешительную систему (КРС).
С бюрократической точки зрения ведомственной экспертизы было достаточно для всего, но мировые соглашения о GCP принуждали фирмы — организаторы клинических исследований использовать для сопровождения всех этапов клинических испытаний независимую этическую экспертизу. Кроме того, она была нужна в тех случаях, когда новый препарат не предназначался для регистрации в России. Поэтому потребность во вневедомственной этической экспертизе сохранялась и даже росла, что побудило создать еще нескольких этических комитетов. Самый репутационный из них — Независимый междисциплинарный комитет по этической экспертизе клинических исследований под председательством академика РАМН Н. Д. Ющука — был организован в конце 2000 г. усилиями Е. А. Вольской и Е. Ю. Бармановой . Наряду с ним в начале 2000-х годов начали работу этические комитеты при Волгоградском государственном медицинском университете и Национальном медицинском исследовательском центре психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева.
Усложнение экспертных процедур привело к тому, что регистрация лекарственных средств стала занимать около полугода и обходилась производителям в немалые суммы. В конце 1990-х годов на регистрацию оригинального препарата компания должна была потратить примерно 12 тыс., а дженерика — 6 тыс. долларов [6].
Контроль качества серийной продукции
Проверку серийно выпускаемых лекарств советская Инспекция по контролю за качеством лекарственных средств вела на двух уровнях. На первом — в ГНИИСКЛС проводились предварительные, последующие, выборочные и арбитражные виды контроля. Предварительному контролю подлежали препараты, впервые выпускаемые каждым предприятием серийно, а также препараты, переведенные на этот вид контроля в связи с ухудшением их качества. В отношении импортных лекарств предварительный контроль проходили первые три серии любых впервые закупленных препаратов.
Лекарственное средство снималось с режима предварительного контроля письменным разрешением Инспекции и переводилось на последующий контроль, если качество образцов первых пяти (в отношении импортных препаратов) — трех серий отвечало всем требованиям нормативно-технической документации (НТД), т. е. за безупречное поведение. Последующий и выборочный контроль проводились в отношении всех без исключения лекарств в соответствии с ежеквартальными планами-заданиями, утвержденными Инспекцией. Арбитражному контролю лекарственные средства подвергались в случае возникновения разногласий об их качестве между организациями-поставщиками и потребителями.
На втором уровне, т. е. при приеме лекарств на аптечные склады (базы), они подвергались еще одной обязательной посерийной проверке. Ее проводили местные центры контроля качества лекарств и контрольно-аналитические лаборатории (республиканские, областные, городские, а также лаборатории на аптечных складах и фармацевтических фабриках). В начале 1990 г. в системе «Союзфармации» функционировало 277 таких лабораторий с 2100 специалистами.
Они проверяли:
1) препараты, использовавшиеся в аптеках для приготовления растворов для инъекций;
2) лекарства, применяемые в офтальмологической практике;
3) наркотические лекарственные средства;
4) лекарственные средства, использовавшиеся при ингаляционном наркозе (за исключением кислорода и закиси азота);
5) бария сульфат;
6) любые иные препараты в случае возникновения сомнений в их качестве.
Аналитики должны были определить соответствие контрольных образцов критериям, описанным в НТД. Перечень показателей, подлежащих проверке, зависел от лекарственной формы препарата. Так, таблетки проверялись на соответствие по описанию, растворимости, подлинности (идентичность образца и наименования, под которым он поступил на анализ), потере в массе при высушивании, наличия сульфатной золы (определение содержания неорганических примесей), тяжелых металлов, остаточных органических растворителей, микробиологической чистоте, количественным показателям. А растворы для инъекций и глазные капли тестировались на соответствие иному набору: описание, подлинность, прозрачность, цветность, осмолярность, механические включения, бактериальные эндотоксины, стерильность, количественное определение. В отношении остальных лекарств проводился тщательный осмотр их внешнего вида, упаковки и маркировки, указанных в НТД .
Откликаясь на призывы встревоженных граждан, представители государства ужесточили и контроль качества серийно выпускавшейся продукции. Был расширен перечень отечественных препаратов, подлежавших предварительному контролю в ГНИИСКЛС. К их числу стали относиться:
впервые разрешенные к медицинскому применению;
впервые выпускаемые серийно на данном предприятии;
серийно выпускаемые по измененной технологии;
при получении лицензии на производство;
переведенные на этот вид контроля в связи с ухудшением их качества.
В отношении импортных лекарств предварительному контролю по-прежнему подлежали первые три серии любых закупавшихся препаратов. А вот требования к последующему выборочному контролю выросли. Отныне ему подлежали все антибиотики, гормональные, ферментные и другие препараты из животного сырья (по всем показателям НТД); химико-фармацевтические препараты, требующие испытания на стерильность и пирогенность (по этим показателям), а также любые иные по решению Инспекции (Департамента). Также последующий контроль проходили все серии импортных лекарств, в качестве которых потребителями были выявлены отклонения.
Усложнились и процедуры обязательного посерийного контроля лекарств перед их передачей в аптечные и лечебные учреждения. Они дополнились обязательной сертификацией по результатам такого контроля. Такой процедуре, причем по всем показателям НТД, стали подвергаться:
лекарственные средства, изготовленные предприятиями негосударственных форм собственности и закупленные нецентрализованно;
лекарственные средства, используемые для приготовления глазных капель и инъекционных растворов в условиях аптек;
все наркотические лекарственные средства (субстанции и лекарственные формы);
лекарственные средства для наркоза (в том числе ингаляционного, за исключением кислорода и закиси азота);
лекарственные средства, используемые в педиатрической практике;
все рентгеноконтрастные лекарственные средства;
лекарственные средства, вызывающие сомнение в их качестве.
Качество остальных лекарственных средств, изготовленных предприятиями государственных форм собственности (или акционерными, ранее государственными) или закупленных централизованно, оценивались выборочно от каждой поступившей серии (партии) по показателям: «Описание», «Подлинность», «Упаковка» и «Маркировка». Проверки осуществлялись, как и прежде, главным образом силами территориальных контрольно-аналитических лабораторий (центров контроля качества лекарственных средств).
По результатам проверок выдавался либо всероссийский сертификат соответствия, либо региональный протокол соответствия с ограниченным сроком действия, в течение которого данная серия лекарственного средства могла быть реализована в аптечную сеть и лечебно-профилактические учреждения. Достаточно автономные в те времена региональные власти редко признавали силу всероссийских сертификатов. Практически всегда поступившие из Москвы лекарства проходили повторные проверки, в результате чего продолжительность государственных экспертиз, а также их стоимость многократно увеличивались. Правда, до 2002 г. (когда процедура обязательной сертификации была радикально пересмотрена) суммы, которые платили производители и дистрибьюторы, были незначительными и исчислялись десятками рублей. Но в расчете на весь поток лекарств это было немало, и, естественно, затем расходы были включены в цену их реализации.
Вместе с ростом объема российского фармацевтического рынка росло число лабораторий и сертификационных центров, их пропускная способность. В общей сложности в конце 2002 г. на рынке функционировало 63 центра сертификации, в состав которых вошли 165 контрольных лабораторий. В 1998—1999 гг. в стране открылись две улучшенно оснащенные лаборатории, созданные в рамках совместных проектов с Францией и США .
В результате административных ужесточений и деятельности проверочных институций число рекламаций, предъявленных к производителям лекарственных средств, сначала резко возросло (см. таблицу).
Из отечественных производителей чаще других браковалась продукция АО «Биосинтез», ПХФО «Мосхимфармпрепараты», АО «Белгородвитамины», Томского ХФЗ, АО «Нижфарм». Среди предприятий стран СНГ препараты низкого качества поступали в Россию от АО «Галичфарм» (Украина), ПО «Белмедпрепараты» (Белоруссия), ПО «Узхимфарм» (Узбекистан). Из импортных препаратов чаще других некачественная продукция встречалась в партиях лекарств, поступавших из Болгарии и Индии. Если рассматривать с точки зрения лекарственной формы, то бракованными чаще оказывались мази, пасты, линименты, суппозитории, аэрозоли, растворы для внутривенного применения [6].
Строительство плотины унесло немало бюджетных средств, но она давала россиянам гарантию (отчасти реальную, отчасти успокоительную) безопасности и обеспечивала Министерство доходами от регистрации, сертификации, продажи рыночной информации. Проверяя лекарства на соответствие прописанным в НТД критериям качества, многочисленные лаборатории отлавливали недобросовестных производителей и их продукцию. Как и в криминальной сфере, цифры пойманных бракованных лекарств служили свидетельствами радения «следователей». С их помощью Министерство могло продемонстрировать, что успешно управляет рынком, что введенный механизм контроля переломил тенденцию падения качества лекарств, что потребители успокоились, а напуганные производители и дистрибьюторы стали ответственнее выполнять свою работу: в 2000 г. было выявлено 2139 серий некачественной продукции, в 2001 г. — 1670, в 2002 г. — 1628, за 9 мес 2003 г. — всего 591 серия [8, 9]. Потребители могли успокоиться.
Итак, модернизация экспертизы новых и серийно выпускавшихся лекарств позволила государству установить тотальный контроль над всеми игроками фармацевтического рынка. И если до середины 1990-х годов институциональная монополия отвечала интересам лишь отдельно взятого Министерства и его руководителя, была сомнительной и подвергалась многосторонней критике, то в дальнейшем иерархические отношения за игровым столом стали интерпретироваться политиками как следствие эффективного управления. В них увидели переход от «базара» к «цивилизованному рынку». Другое дело, что узурпация контроля в руках одного игрока должна была породить оппортунизм и снижение ответственности у всех остальных, что, в свою очередь, стимулировало усиление процедур и строгость государственного контроля.

About the authors

V G Ignatiev

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health, 105064, Moscow, Russia

Email: ig_vas@mail.ru

S N Zatravkin

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health, 105064, Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: zatravkine@mail.ru

E A Vishlenkova

The Ludwig-Maximilian University of Munich, 80539 Munich, Germany

Email: evishlenkova@mail.ru

References

Statistics